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一、病例摘要

患者，男，24岁，因肝功能持续异常4年，食欲不振、乏力伴尿黄20天人院。患者于4年前查体发现肝功能异常，ALT 160.OU/L，先后在多家医院就诊，血清肝炎病毒标志物检测均为阴性，诊断为"病毒性肝炎，慢性活动型（未分型）"，以保肝、降酶等治疗后，ALT 一直波动在80--120U/L之间。20天前无明显诱因出现食欲不振、恶心、厌油、乏力及双下肢酸软，伴尿黄似浓茶样，化验ALT 212.0U/L，拟诊为"慢性肝炎"，经治疗后病情未见好转而转来。患者既往体健，无烟酒嗜好及输血史。其母2年前死于肝硬化，其弟不明原因ALT升高近2年，其父体健。

人院查体：中等身材，神清合作，慢性肝病面容，可见肝掌，未见蜘蛛痣。巩膜轻度黄染，浅表淋巴结未触及肿大。双肺吁吸音清晰，心率86次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，无腹壁静脉曲张，肝右肋下2dn，质软，无压痛，脾左肋下可触及，移动性浊音阴性。双下肢无水肿。生理反射存在，病理性反射未引出。

辅助检查：血清甲．戊型肝炎病毒标志物均阴性；ALT 212.0U/L，TBIL 100.5umol/L，DBIL 56. 8umol/L;超声示"肝脾肿大"。

二、第一次查厉

（一）住院医师 患者男性，24岁，主因肝功能持续异常4年，伴食欲不振、乏力、尿黄20天而首次入住我院。病例特点：①肝功能持续异常4年，虽长期治疗，但ALT一直波动在80~120U/L之间。②在多家医院检查，血清肝炎病毒标志物均阴性，诊断为"病毒性肝炎，慢性活动型（未分型）"。③有家族性发病现象，家中4人有3人患肝病，患者及其弟长期不明原因肝功能异常，其母死于不明原因肝硬化。④本次以急性肝炎症状起病，有肝掌及肝、脾肿大等慢性肝病体征，肝功能损害明显，血清甲~戊型肝炎病毒感染标志物均阴性，超声示"肝、脾肿大"。基于上述资料，初步诊断为：病毒性肝炎，慢性活动型（未分型）

（二）主治医师本病例痫史明确，慢性肝病史已4年，此次是在原慢性肝病的基础上起病，有乏力、食欲不振和尿黄等肝炎症状和慢性肝病体征。从化验结果来看，虽然多家医院血清病毒标志物检测为阴性，但仍不能排除肝炎病毒感染，据文献报道，血清病毒标志物检测阴性的患者，经肝穿组织免疫组化检测，仍有少数患者为乙型或丙型肝炎病毒感染，而此病例只检查血清甲。戊型肝炎病毒，HCV及rrrv仍未检测，再有，在我国肝功能异常者以肝炎病毒感染最常见，因此，本病例首先考虑的诊断仍为"病毒性肝炎，慢性活动型"，其病毒感染类型有待进一步检查；其次考虑自身免疫性疾病和代谢性疾病；本病例病史中因无其他服药史，可除外药物性肝损害；脂肪肝和酒精性肝损害因无依据也可除外。

（三）副主任医师患者有慢肝病史和慢性肝炎体征，本次是在慢性肝炎基础上起病，症状似急性肝炎，因此，"慢性肝炎急性发作"诊断成立，但病原学诊断尚未明确：①肝炎病毒感染：虽然极少数患者肝炎病毒检测阴性而肝组织免疫组化检测阳性，但就本病例而言，患者4年来曾反复在多家医院检测甲~戊型肝炎病毒指标均阴性，因此，乙型和丙型肝炎病毒感染的可能性不大。②其他病毒感染：HGV和rrv感染发生率低，HCV感染约占普通人群的1%~ 2%，两者主要通过输血或血制品传播，而本例患者无输血或血制品史，因此，感染的可能性亦不大，可通过血清学检测以排除；CMV和EBV病毒可引起肝损害，但属于自限性疾病，病程不会持续4年。③自身免疫性肝病：是机体免疫系统攻击自身的肝组织所造成的一组疾病，多见于女性，有10~30岁以下和40岁以上两个发病年龄高峰，绝大多数患者表现为慢性肝炎，约40%以急性肝炎起病，表现为乏力、食欲不振和尿黄等肝炎症状和慢性肝病体征，临床难于鉴别，自身免瘦抗体检测对诊断有重要的临床意义。本例患者应做自身免疫抗体系列指标检测，必要时行肝组织活检。④药物性肝损害和中毒性肝损害：本病例一无明确使用损害肝脏药物史，二无接触有害毒物史，可排除。⑤肝豆状核变性：是一种铜代谢障碍常染色体隐性遗传疾病，多见于年幼儿，临床表现复杂，症状多样，通常以某一脏器症状为首发。以肝病症状为首发者，一般表现为食欲不振、乏力、黄疸等，或仅表现为肝功能异常，体检发现肝、脾肿大，临床极似病毒性肝炎、肝硬化，易被误诊。本例患者有4年不明原因的肝功能异常史和慢性肝炎体征，其母死于肝硬化，其弟又出现不明原因的ALT异常，与肝豆状核变性相似，应进行血清铜蓝蛋白量、血清铜和24h尿铜量检测，请眼科医生会诊，检查有无角膜K-F环，动员病人行肝组织活检，同时请家属协助查找患者母亲相关临床资料，如病毒学指标及血清铜蓝蛋白量、血清铜等，并请其弟到我院做进一部检查，以明确诊断。

（四）主任医师本病例有两大特点：第一：患者有4年的慢性肝损害史和慢性肝病体征；第二：有家族性肝病表现。家中4人，除其父亲外，三人均有肝病，且病因不明，其母亲2年前死于肝硬化。发生此现象常见的原因主要考虑两方面：①病毒牲乙型肝炎，可通过母婴垂直传播给子女。②代谢障碍性遗传疾病，以肝豆状核变性常见，临床表现极似病毒性肝炎、肝硬化。从现有的临床资料看，病毒性肝炎的可能性较小，而肝豆状核变性的可能性大，当然也不排除其他原因引起的肝损害，如自身免疫性肝病等，同意副主任医师查房意见，做有关引起肝损害病因的相关检查，以明确诊断。

三、第二次查厉

（一）住院医师 入院后经保肝、降酶等综合治疗后，患者临床症状消失，黄疸消退，ALT降至96 .4U/L，BIL正常。HAV、HBV、HCV、HDV、HGV、HGV、1rrv、CMV、EBV病毒血清检测和自身免疫抗体检测均阴性，血清铜蓝蛋白量0. 81umol/L(正常值1.3~2.6umol/L)，血清铜7. 6umol/L(正常值11~24umol/L)；肝穿活检病理报告：G1~2S2，乙、丙、庚型肝炎病毒相关抗原检测阴性，肝铜含量1 562trg/g(正常值<35pg／g)；超声提示：弥漫性肝病表现，脾厚(43mm)；眼科会诊检查有角膜K-F环。患者母亲死于肝硬化上消化道出血，乙、丙型肝炎病毒学指标及自身免疫抗体血清学措标检测阴性，血清铜蓝蛋白及血清铜未测。其弟化验乙、丙、庚型肝炎病毒血清学指标及自身免疫抗体血清学均阴性，铜蓝蛋白量0. 9umol/L，血清铜8 .7umol/L，眼科会诊有角膜K-F环；其父肝功能正常，乙、丙型肝炎病毒血清学指标阴性，血清铜蓝蛋白及血清铜正常。

（二）主治医师 根据临床资料，本病例诊断明确：是以肝脏损害为主要表现的肝豆状核变性。依据：①家族性发病，患者本人、其弟及母亲均有肝病，而且排除了肝炎病毒感染。其母亲可能死于肝豆状核变性之肝硬化，兄弟俩肝损害的原因可能为母亲遗传。②患者兄弟俩血清铜和血清铜蓝蛋白量均降低。③患者兄弟俩可见角膜K．F环。治疗除保肝、降酶和修复肝细胞外，应使用促进铜盐排泄药物，如右旋青霉胺等。

（三）副主任医师 肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传疾病，好发于青少年，家族性发病为其特点之一，临床表现多种多样，常以肝损害、神经系统表现为多见，多表现为原因不明的肝炎、肝硬化和重型肝炎。本病例临床表现为家族性肝损害，血清铜和血清铜蓝蛋白降低，肝铜含量明显增高，角膜有K-F环，这些都是肝豆状核变性的特征性表现，因此"肝豆状核变性"诊断是明确的，但要与其他肝病鉴别，特别是与以肝病为首发症状的疾病鉴别，虽然崎床表现相似，但却无肝脏铜代谢障碍，做血清铜和血清铜蓝蛋白以及24小时尿铜测定，同时辅以角膜K-F环检查即可鉴别。治疗除常规的保肝、降酶和促进肝细胞增生、修复受损的肝细胞外，应减少铜的摄人和吸收，促进铜的排泄。首先，在饮食方面应减少摄入含铜量高的食物，如动物肝脏、鱼贝类、坚果类等；第二，适当使用锌剂药物阻止肠道对铜的吸收，如硫酸锌、葡萄糖酸锌等；第三，应用促铜排泄药，使血液中的铜随尿排出体外。目前常用的药物是右旋青霉胺，它能有效地将人体组织中的铜动员出来，经血循环送至肾，随尿排出体外，使体内铜量降低，达到治疗目的。

（四）主任医师 同意副主任医师的诊断分析和治疗意见。肝豆状核变性是一种遗传疾病，好发年龄在5~25岁，据文献报道，15岁以下发病者约占54%，15岁以上发病者约占44%o其发病机理目前尚不清楚，较为公认的有两大学说，即"胆道排泄量减少"和"肝脏铜蓝蛋白合成障碍"学说。"胆道排泄量减少"学说认为肝豆状核变性，金属巯基蛋白单位不能形成多聚体，造成含铜金属巯基蛋白单位在肝内大量蓄积，从而阻碍了胆汁排铜。"肝脏铜蓝蛋白合成障碍"学说认为可能是由于合成肝内铜结合蛋白质的基因突变，导致肝内舍成铜蓝蛋白功能障碍，引起铜蓝蛋白的缺乏，使铜离子与清蛋白结合，并弥散地沉积在各内脏，从而引起相应脏器的病变。沉积在肝脏者可出现肝功能损害，其通常是以慢性肝炎的形式发展至肝硬化，随着病程的进展，肝脏病理可从汇管区周围纤维化至亚大块坏死，直至结节性肝硬化。本病例其兄弟俩均以慢性肝炎的形式发展，其母亲则发展至肝硬化，并发上消化道出血而死亡。肝豆状核变性的诊断主要根据临床特点和实验室检查两方面。裂隙灯检查角膜K-F环和测定血清铜蓝蛋白是诊断的必要步骤，肝活检和肝铜含量的测定具有重要的诊断价值，也有学者认为肝铜含量的测定是诊断本病的金标准。

四、诊疗结局及随访

经过正规的驱铜、对症治疗后，临床症状和体征明显改善，但出院后患者自认为症状已消失，而不服药或少于规定的剂量服药，又不注意忌服含铜量高的食物，结果病情加重而再次入院。六、相关链接现复杂，尤其是早期症状多样化，缺乏特异性，易致神、神经症状出现较晚而长期被误诊为肝炎、肝硬肝豆状核变性又称Wilson病，首先由英国神经病学家Wilson( 1912)奠定其病理临床基础，1921年正式命名为肝豆状核变性o Wilson病是一种常染色体隐性遗传铜代谢障碍所引起的全身性疾病，临床上主要有肝脏损害、锥体外系与角膜色素环等表现。（王贞彪）

王贞彪，主任医师，首都医科大学附属北京佑安医院

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