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【一般资料】

患者男性，45岁

【主诉】

间断皮肤、巩膜黄染4年。

【现病史】

患者4年前无明显诱因出现皮肤、巩膜黄染，伴尿色加深、乏力、睡眠不佳，无恶心、呕吐、厌油、纳差等症状，无大便颜色改变。当地医院检查显示，丙氨酸氨基转移酶（ALT）为55U/L、总胆红素（TBIL）为35μmol/L，未查直接胆红素（DBIL），血常规及腹部B超无明显异常。患者口服甘草酸二铵、茵栀黄口服液10天后，复查ALT、TBIL，结果均正常。2年前，患者连续饮酒1个月，每日饮38度白酒约250ml，再次出现皮肤、巩膜黄染，伴尿色加深、间断恶心，无呕吐。患者于当地医院查生化：ALT正常，TBIL为35μmol/L，诊断为“毛细胆管炎”，嘱患者戒酒，未予特殊治疗。之后患者偶饮少量啤酒。1月前患者饮白酒3天，每日饮38度白酒约250ml，再次出现皮肤、巩膜黄染。2周前在我院接受检查。血常规：白细胞（WBC）4.02×109/L，血红蛋白（HGB）为148g/L,血小板（PLT）为160×109/L；尿常规：尿胆红素、尿胆原阴性，蛋白为0.25g/L。生化：ALT为21U/L，AST为21U/L，白蛋白（ALB）为44.4g/L，TBIL为34.5μmol/L，DBIL为7.8μmol/L。腹部B超：脂肪肝（轻度）。为进一步诊治，以“黄疸原因待查”收入院。患者自发病后，无发热，无腰痛及酱油色尿，无柏油样及陶土样大便。

【既往病史】

患者既往体健。否认高血压、糖尿病、冠心病病史。无输血史及手术史。否认肝炎病史及密切接触史。饮酒史如前述。家族成员无类似疾病史。

【查体】

全身皮肤轻度黄染，无肝掌及蜘蛛痣。巩膜轻度黄染。双肺呼吸音清，未闻及干湿音。心界无扩大，心率为72次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。周围血管征阴性。腹平坦，未见腹壁静脉曲张，腹软，无压痛、反跳痛、肌紧张，肝、脾肋下未触及，肝区无叩击痛，移动性浊音阴性。

【分析】

该患者为中年男性，无肝病家族史，无慢性肝炎病史，以反复出现皮肤、巩膜黄染为主要表现，发作多与饮酒密切相关，一般状况尚可，TBIL水平轻度升高，且以间接胆红素（IBIL）升高为主，转氨酶和ALB正常，HGB正常，结合现有辅助检查结果，诊断分析如下。

黄疸原因分析

1.吉耳伯特综合征（Gilbert综合征）该病属于遗传性高胆红素血症，以非结合型胆红素（IBIL）升高为主，临床表现为长期间歇性轻度黄疸，部分患者可有乏力、消化不良、肝区不适等症状，多不伴肝脾肿大。黄疸呈波动性，常因应激、劳累、饮酒、感染、饥饿等因素加重或诱发。

本例患者反复出现皮肤、巩膜黄染，黄疸多于饮酒后加重，TBIL水平为35μmol/L左右，IBIL比例接近80%，Gilbert综合征的可能性大，可行饥饿试验、苯巴比妥试验等协助诊断，必要时可进行相关基因检测。

2.溶血性黄疸该病患者可有引起溶血的相关病史，如输血、用药及感染等，急性溶血有寒战、高热、腰痛及乏力等症状，慢性溶血伴有肝脾肿大，血清TBIL水平常小于85μmol/L，其中IBIL》80%，血常规提示血红蛋白下降、网织红细胞增加。

本例患者一般状况良好，无发热、乏力、腰痛、酱油色尿等表现，血常规未提示HGB水平降低，考虑该诊断可能性小，入院后完善网织红细胞、抗人球蛋白等溶血相关检查协助鉴别。

3.酒精性肝病长期大量饮酒，每日纯酒精摄入量超过40g、连续5年以上可引起肝功能损伤，生化检查结果中转氨酶、胆红素升高，表现为肝细胞性黄疸。本例患者两次大量饮酒持续时间为1个月和3天，时间较短，不符合酒精性肝病的诊断标准，入院后可做肝活检协助鉴别。

4.旁路性高胆红素血症本病特点是青少年期出现慢性、波动性的黄疸，伴有脾脏肿大，血清TBIL水平在374~1105μmol/L间波动，以IBIL升高为主，外周血网织红细胞增多，粪和尿内的尿胆原显著增多，肝活检可见肝小叶边缘区的肝细胞和枯否细胞内含有较多含铁血黄素颗粒。本例患者胆红素水平轻度升高，与本病不符，入院后查网织红细胞和肝活检协助鉴别。

5.Ⅱ型克里格勒-纳贾尔综合征（Crigler-Najjar综合征）该病以皮肤、巩膜黄染为主要表现，无特异症状，也无皮肤瘙痒，肝脾不肿大。血清TBIL水平在102～427μmol/L范围内波动，肝活检组织学正常。本例患者胆红素水平轻度升高，与本病不符。

6.慢性病毒性肝炎本例患者否认既往慢性肝炎史，无输血及手术史，该诊断可能性较小，入院后查乙肝病毒表面抗原（HBsAg）、丙肝病毒抗体除外该诊断。

脂肪肝患者入院2周前在我院接受腹部B超检查，结果提示“脂肪肝（轻度）”，该诊断成立。

【初步检查及结果】

血常规WBC为4.02×109/L，RBC为4.85×1012/L，HGB为148g/L，PLT为160×109/L，网织红细胞的百分比为1.32%。

尿常规尿胆原、尿胆红素、尿蛋白及隐血均为阴性。

生化学血清ALT为28U/L，AST为21U/L，γ谷氨酰转移酶（GGT）为17U/L，ALB为43.2g/L，TBIL为28.9μmol/L，DBIL为6.7μmol/L。

自身抗体等抗人球蛋白综合试验结果为阴性。自身抗体包括抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、抗线粒体抗体（AMA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗肝肾微粒体抗体（LKM）、可提取性核抗原（ENA）抗体、抗核抗体（ANA）检查也均为阴性。血铜蓝蛋白及α1抗胰蛋白酶结果均在正常范围内。

免疫学C反应蛋白为1.00mg/L，类风湿因子为20.0IU/L，免疫球蛋白（Ig）A为2.15g/L，IgG为10.5g/L，IgM为1.20g/L，补体C3为0.972g/L，补体C4为0.185g/L，上述结果均在正常范围内。HBsAg及丙肝病毒抗体均为阴性。

胸片胸部无活动性病变。

根据患者病史、临床症状及各种检查结果，不支持溶血性贫血、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝豆状核变性、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等原因导致的胆红素升高，考虑患者黄疸原因为Gilbert综合征可能性大。

进一步检查结果为进一步明确黄疸原因，行B超引导下肝组织学活检穿刺术，并作饥饿试验及相关基因检测。

组织学检查肝穿刺的病理结果为，镜下可见肝穿组织小叶结构清晰，肝板排列规整，中央静脉周围肝细胞内脂褐素稍多，小叶内未见明显坏死灶，汇管区无扩大或炎症。

饥饿试验该试验是进食低热量饮食2天。该患者在试验前TBIL为39μmol/L，其中IBIL为31.1μmol/L，在试验第2天，TBIL为52.6μmol/L，其中IBIL为41.9μmol/L），在试验结束后，TBIL为58.6μmol/L，其中IBIL为47.5μmol/L。

利福平试验试验前TBIL为57.3μmol/L，其中IBIL为45.4μmol/L，口服利福平600mg4小时后，TBIL为78.3μmol/L，其中IBIL为61.7μmol/L。

基因检测尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A1基因启动子突变（图2）。

【诊断及治疗经过】

根据患者病史、症状、肝活检及基因检测、饥饿试验结果，诊断为Gilbert综合征。未给予患者特殊治疗，安慰患者情绪，消除顾虑，嘱其避免劳累、饮酒，改善生活方式，须接受肝功能监测。

【分析与讨论】

遗传性高胆红素血症是由肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄缺陷所致，可分为非结合（间接）和结合（直接）高胆红素血症两类，包括Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征、罗特尔综合征（Rotor综合征）、杜宾-约翰逊综合征（Dubin-Johnson综合征）和旁路高胆红素血症等，以Gilbert综合征最为常见。

Gilbert综合征于1901年由吉尔伯特（Gilbert.A）首先报告，其主要临床特点是波动性非结合胆红素升高，症状轻微或无症状。西方国家文献报告的Gilbert综合征发病率约为3%～12%。亚洲国家发病率也较高，但未见到相关流行病学资料。在我国，近年来由于健康体检的普及，发病率较过去上升。

Gilbert综合征临床特点

多数病例无明显症状 多数患者无明显症状，常于体检或患其他疾病时被发现，部分病例可有乏力、消化不良、肝区不适。肝脾无肿大或轻度肿大。

TBIL水平呈波动性升高 TBIL水平一般介于25.5～51 μmol/L（1.5～3.0 mg/dl）之间，最高可达85.5 μmol/L（5.0 mg/dl），呈波动性升高，常因饥饿、劳累、应激、饮酒、感染、剧烈运动、妊娠和月经期而增加。对于本例患者，两次胆红素水平升高均与饮酒有一定关系。

实验室检查 患者血清TBIL水平升高以IBIL水平升高为主，其他常规肝功能试验和血清酶测定均正常，尿内胆红素阴性，尿胆原含量正常。肝组织学检查基本正常，少数病例肝内脂褐素沉着，或滑面内质网肥大。

Gilbert综合征发病机制

代谢障碍机制 代谢障碍发生机制主要包括非结合胆红素向肝细胞内的转运障碍，由非结合胆红素转化为结合胆红素的障碍以及红细胞寿命缩短所致的轻度溶血。 试验证明，患者的非结合胆红素自血中向肝脏的转运能力仅相当于正常人的1/3左右。患者肝细胞内质网内胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）活力仅为正常人的20%～30%左右，非结合胆红素的葡萄糖醛酸化修饰过程发生障碍及血清非结合胆红素升高而导致黄疸的发生。 有文献报告，少数患者虽然无溶血性贫血的表现，但红细胞寿命缩短，可有红细胞数量增多，或脾脏轻度增大。

遗传学机制 该病为常染色体显性遗传性疾病，但是外显率不完全。人类共有8个UGT酶基因，即UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A7、UGT1A8、 UGT1A9、UGT1A10。在UGT1A1基因5＇端上游启动子有一个“A（TA）TAA”盒结构，其中胸腺嘧啶（TA）的重复序列，正常为6个重复序列，即“A（TA）6TAA”，本病时插入了1个TA序列，成为“A（TA）7TAA”。

该突变可导致UGT1A1基因表达降低，酶活性下降，从而导致肝内胆红素葡糖醛酸化的活性下降。此外还发现“A（TA）5TAA”、“A（TA）8TAA”等多种变异，也可导致Glibert综合征。近来研究显示，白种人的Glibert综合征主要是UGT1A1基因启动子发生突变，而亚洲人可同时发生UGT1A1基因启动子和基因编码区的突变。

【诊断依据】

波动性胆红素升高，以IBIL升高为主，肝功能检查正常，肝活检正常和排除溶血性疾病为诊断本病的主要依据。结合UGT1A1基因检测可明确诊断。 下列试验检查有一定的帮助。

苯巴比妥试验 口服60 mg，每日3次，3天后血清胆红素水平可明显下降或接近正常。

饥饿试验 在进低热量饮食（400卡/天）的第2天，血清胆红素水平可升高2～3倍。

烟酸激发试验 静脉注射或口服烟酸，可使血清胆红素水平升高。

利福平试验 口服利福平600～900 mg后，在第2小时、第4小时及第6小时后检测的TBIL水平较用药前的基线水平明显升高。

【治疗和预后】

Gilbert综合征患者无须接受特殊治疗，该病预后良好，患者应避免导致黄疸加重的诱因如感染、劳累、饥饿、饮酒等。苯巴比妥可诱导肝细胞UGT活性，增加肝细胞与非结合胆红素的结合，促使结合胆红素排泄和增加胆汁流量，使患者黄疸减轻或消退，但一般不作为治疗用药，而仅用于诊断试验。

在患Glibert综合征时，患者常表现出对多种外源性的经葡萄糖醛酸化的代谢物如薄荷脑、苯甲雌二醇、拉莫三嗪、甲磺丁脲、利福霉素钠、对乙酰氨基酚以及人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂等的代谢障碍。

上述药物代谢所受的影响对机体并无明显毒性。但Glibert综合征患者接受抗肿瘤药物伊立替康治疗时，该药物的活性代谢产物由UGT1A1酶进行葡萄糖醛酸化，可导致患者出现严重中毒，包括难治性腹泻和骨髓抑制。

病例来源：爱爱医