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他汀类药物用于脓毒症和ARDS结束了吗？
发布时间：2017-04-12 08:41 类别：医学前沿资讯 标签：用于 类药物 来源：未知
他汀类药物用于脓毒症和ARDS结束了吗？
作者：张霞 王停停 来源：重症医学 日期：2017-04-10
尽管脓毒症在诊治技术和研究方面都取得了进步，但仍有较高的发病率和死亡率。所以大量的研究都致力于通过理解脓毒症的病理生理来改善治疗策略。我们知道感染触发炎症反应和代偿性抗炎反应以使感染带来的损伤最小化。在一些患者中，这种炎症反应能够导致进一步的组织损伤，继而导致多脏器功能衰竭和ARDS 。因此，各种免疫调节和抗炎药物在脓毒症中的应用一直被研究。
尽管脓毒症在诊治技术和研究方面都取得了进步，但仍有较高的发病率和死亡率。所以大量的研究都致力于通过理解脓毒症的病理生理来改善治疗策略。我们知道感染触发炎症反应和代偿性抗炎反应以使感染带来的损伤最小化。在一些患者中，这种炎症反应能够导致进一步的组织损伤，继而导致多脏器功能衰竭和ARDS 。因此，各种免疫调节和抗炎药物在脓毒症中的应用一直被研究。 他啶类药物的作用机制? 他汀类药物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酸辅酶A还原酶(HMG-CoA)起作用，多年来一直被用作降脂药。然而，最近研究表明他汀类药物具有独立于降脂作用之外的免疫调节作用。 一项纳入20名健康受试者的随机对照试验表明，与安慰剂组相比，连续4天应用80mg辛伐他汀可以抑制高敏C反应蛋白(hsCRP)、单核细胞趋化蛋白(MCP-1)和组织因子(TF)的产生。此外，辛伐他汀钝化了内毒素引起的单核细胞TF的表达。其他研究表明他汀类药物还可以抑制促炎细胞因子的产生。一项动物研究表明，辛伐他汀在脓毒症诱发急性肺损伤的大鼠模型中可以抑制炎症反应，减少血管渗漏 ，这为随后的人体试验奠定了基础。 他汀类药物与脓毒症死亡率的关系 多项研究论证了他汀类药物对不同程度的脓毒症患者死亡率的影响。最初的观察性研究给出了乐观的结果，对26项观察性研究结果进行校正评估的荟萃分析(336245例)也提示他汀类药物的使用显著降低了死亡率 [相对风险度(RR)0.65;95%可信区间0.57，0.75 ]。然而，随机对照试验(RCT)显示他汀类药物的使用未能降低死亡率。一项源自5个随机对照试验的系统回顾和荟萃分析(650例患者)对脓毒症患者应用他汀类药物与安慰剂进行比较，发现阿托伐他汀或辛伐他汀每日的剂量在10至40毫克之间，持续不同的治疗时间，两组间的死亡率没有明显差异(RR 0.95;95%可信区间 0.74 ，1.21 )。但是，这些结果存在评估不准确和两组间临床异质性的限制。随后，迄今为止最大的实验(SAILS)选取了脓毒症诱发的ARDS患者随机分配接受瑞舒伐他汀或安慰剂治疗，这个试验因为没有价值被提前终止，两组之间60天死亡率没有差异(28.5 vs 24.9瑞舒伐他汀和安慰剂组)。一些作者认为水溶性他汀类药物，如瑞舒伐他汀，降低了线粒体毒性作用而恰恰这种作用对脓毒症患者可能是有益的。然而，在其它应用脂溶性他汀类药物的RCT中也没能证实他汀类药物降低呼吸机相关性肺炎、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征患者的死亡率来自ARDS患者的RCT的综合评估显示他汀类药物不能降低死亡率(图1)。一个由Gordon等提供的更强有力的个体患者数据的荟萃分析显示即使按剂量或脂溶/水溶进行分层，ARDS患者应用他汀类药物仍然未获益。这些来自随机对照试验的证据均未能证明他汀类药物治疗脓毒症能降低死亡率。 他汀类药物和脓毒症中的认知障碍 一项前瞻性观察性研究显示他汀类药物能减少脓毒症患者谵妄的发生。这种有价值的治疗效果在随后的一个高质量研究中没能重现。SAILS的调查员也没有发现他汀类药物可以显著降低谵妄风险，这种结果的差异可以解释为研究设计存在差异，瑞舒伐他汀在中枢神经系统的渗透性更低，干预时间的差异，或者是他汀类药物在预防谵妄中就是无效的。目前尚不清楚他汀类药物是否可以降低脓毒症患者谵妄的风险。 他汀类药物和脓毒症的远期预后 有几项实验研究了他汀类药物对脓毒症患者认知和身体功能的影响。最近，两个SAILS的亚组分析报道了一个亚组患者的长期预后，瑞舒伐他汀组和安慰剂组在6个月和12个月的认知障碍风险方面没有差异。此外，1年生存率、身体功能、心理健康在两组间也无差别。因此，他汀类药物看起来对脓毒症人群的远期预后没有重要作用。 他汀类药物与不良事件 他汀类药物会导致肝脏和骨骼肌毒性，这些副作用的发生率取决他汀类药物的种类和剂量。在SAILS试验中，瑞舒伐他汀组与缩短无肝肾功能衰竭天数的相关性小但差异显著。另一个针对ARDS的危重患者的RCT研究显示辛伐他汀组肝脏转氨酶和肌酸激酶(CK)水平明显增高;然而两组间的严重不良事件没有差异。 结论 观察性研究和RCT研究结果之间存在显著的差异，这可能是由于观察性研究存在偏倚。即使有可靠的统计方法，混杂性因素仍然是观察性研究的限制。因此，观察性研究的数据可用于提出假说但不能用于改变实践。目前的随机对照试验没有显示明显获益。此外，他汀类药物的药代动力学在危重患者中发生变化，这可能会加重不良反应。 可能会有一部分患者受益于他汀类药物的多效性作用，或者剂量越高越有效(代价是潜在的副作用)。未来研究可以致力于识别目标人群、最有效的药物和个体化剂量。但是，这些研究可能会转移用于其他更有前景的治疗中的资源。除非有更多证据，否则他汀类药物常规用于治疗脓毒症或ARDS是不合理的。
尽管脓毒症在诊治技术和研究方面都取得了进步，但仍有较高的发病率和死亡率。所以大量的研究都致力于通过理解脓毒症的病理生理来改善治疗策略。我们知道感染触发炎症反应和代偿性抗炎反应以使感染带来的损伤最小化。在一些患者中，这种炎症反应能够导致进一步的组织损伤，继而导致多脏器功能衰竭和ARDS 。因此，各种免疫调节和抗炎药物在脓毒症中的应用一直被研究。 他啶类药物的作用机制? 他汀类药物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酸辅酶A还原酶(HMG-CoA)起作用，多年来一直被用作降脂药。然而，最近研究表明他汀类药物具有独立于降脂作用之外的免疫调节作用。 一项纳入20名健康受试者的随机对照试验表明，与安慰剂组相比，连续4天应用80mg辛伐他汀可以抑制高敏C反应蛋白(hsCRP)、单核细胞趋化蛋白(MCP-1)和组织因子(TF)的产生。此外，辛伐他汀钝化了内毒素引起的单核细胞TF的表达。其他研究表明他汀类药物还可以抑制促炎细胞因子的产生。一项动物研究表明，辛伐他汀在脓毒症诱发急性肺损伤的大鼠模型中可以抑制炎症反应，减少血管渗漏 ，这为随后的人体试验奠定了基础。 他汀类药物与脓毒症死亡率的关系 多项研究论证了他汀类药物对不同程度的脓毒症患者死亡率的影响。最初的观察性研究给出了乐观的结果，对26项观察性研究结果进行校正评估的荟萃分析(336245例)也提示他汀类药物的使用显著降低了死亡率 [相对风险度(RR)0.65;95%可信区间0.57，0.75 ]。然而，随机对照试验(RCT)显示他汀类药物的使用未能降低死亡率。一项源自5个随机对照试验的系统回顾和荟萃分析(650例患者)对脓毒症患者应用他汀类药物与安慰剂进行比较，发现阿托伐他汀或辛伐他汀每日的剂量在10至40毫克之间，持续不同的治疗时间，两组间的死亡率没有明显差异(RR 0.95;95%可信区间 0.74 ，1.21 )。但是，这些结果存在评估不准确和两组间临床异质性的限制。随后，迄今为止最大的实验(SAILS)选取了脓毒症诱发的ARDS患者随机分配接受瑞舒伐他汀或安慰剂治疗，这个试验因为没有价值被提前终止，两组之间60天死亡率没有差异(28.5 vs 24.9瑞舒伐他汀和安慰剂组)。一些作者认为水溶性他汀类药物，如瑞舒伐他汀，降低了线粒体毒性作用而恰恰这种作用对脓毒症患者可能是有益的。然而，在其它应用脂溶性他汀类药物的RCT中也没能证实他汀类药物降低呼吸机相关性肺炎、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征患者的死亡率来自ARDS患者的RCT的综合评估显示他汀类药物不能降低死亡率(图1)。一个由Gordon等提供的更强有力的个体患者数据的荟萃分析显示即使按剂量或脂溶/水溶进行分层，ARDS患者应用他汀类药物仍然未获益。这些来自随机对照试验的证据均未能证明他汀类药物治疗脓毒症能降低死亡率。 他汀类药物和脓毒症中的认知障碍 一项前瞻性观察性研究显示他汀类药物能减少脓毒症患者谵妄的发生。这种有价值的治疗效果在随后的一个高质量研究中没能重现。SAILS的调查员也没有发现他汀类药物可以显著降低谵妄风险，这种结果的差异可以解释为研究设计存在差异，瑞舒伐他汀在中枢神经系统的渗透性更低，干预时间的差异，或者是他汀类药物在预防谵妄中就是无效的。目前尚不清楚他汀类药物是否可以降低脓毒症患者谵妄的风险。 他汀类药物和脓毒症的远期预后 有几项实验研究了他汀类药物对脓毒症患者认知和身体功能的影响。最近，两个SAILS的亚组分析报道了一个亚组患者的长期预后，瑞舒伐他汀组和安慰剂组在6个月和12个月的认知障碍风险方面没有差异。此外，1年生存率、身体功能、心理健康在两组间也无差别。因此，他汀类药物看起来对脓毒症人群的远期预后没有重要作用。 他汀类药物与不良事件 他汀类药物会导致肝脏和骨骼肌毒性，这些副作用的发生率取决他汀类药物的种类和剂量。在SAILS试验中，瑞舒伐他汀组与缩短无肝肾功能衰竭天数的相关性小但差异显著。另一个针对ARDS的危重患者的RCT研究显示辛伐他汀组肝脏转氨酶和肌酸激酶(CK)水平明显增高;然而两组间的严重不良事件没有差异。 结论 观察性研究和RCT研究结果之间存在显著的差异，这可能是由于观察性研究存在偏倚。即使有可靠的统计方法，混杂性因素仍然是观察性研究的限制。因此，观察性研究的数据可用于提出假说但不能用于改变实践。目前的随机对照试验没有显示明显获益。此外，他汀类药物的药代动力学在危重患者中发生变化，这可能会加重不良反应。 可能会有一部分患者受益于他汀类药物的多效性作用，或者剂量越高越有效(代价是潜在的副作用)。未来研究可以致力于识别目标人群、最有效的药物和个体化剂量。但是，这些研究可能会转移用于其他更有前景的治疗中的资源。除非有更多证据，否则他汀类药物常规用于治疗脓毒症或ARDS是不合理的。
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