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自2010年10月以来，美国FDA批准了3种新型抗凝剂，首次为房颤、深静脉血栓形成患者肺栓塞和卒中的预防提供了除华法林之外的选择。这一类期待已久的新药，我们称之为“靶向口服抗凝剂”（TSOAC），包括达比加群（dabigatran）、利伐沙班（rivaroxaban）和阿哌沙班（apixaban）。这是自1954年华法林获批上市后，首次出现的新型口服抗凝剂（NOAC）。

虽然这些新药声称它们相较于华法林有独特的优势，但是也有一些明显的缺点，主要就是在出现重大出血事件的时候缺乏相应的拮抗剂。

Ann K. Wittkowsky（药学博士，华盛顿大学医学中心抗凝药物服务中心主管）谈到了新型口服抗凝药物的适应症，比较了TSOAC和华法林的作用机制，并且总结了开具TSOAC类药物的注意事项。下面我们一起分享她在接受访问谈到的精彩内容吧！

达比加群、利伐沙班和阿哌沙班的适应证是什么？

Wittkowsky博士：2010年10月，达比加群首次被批准用于预防非瓣膜病房颤相关的卒中。之后，利伐沙班被批准用于骨科手术中静脉血栓栓塞（VTE）和房颤相关卒中的预防，最近又被用于VTE的初始和延长治疗。阿哌沙班是最近才被批准的，用于房颤相关卒中和骨科手术中静脉血栓栓塞的预防，同时向FDA提交了扩大适应证（VTE的初始和延长治疗）的申请。

这些新型口服抗凝药和华法林相比如何？不同的NOAC有什么差别？

Wittkowsky博士：有一篇Meta分析深入地比较了新型口服抗凝剂和华法林在预防房颤相关卒中方面的有效性和安全性，这篇文章在今年3月发表在相关杂志上[1]。但是，除了这些临床方面的差别，比较药动学和药效学特点以及这些特点对临床使用的影响也很重要。

基本的药动学特性如药物的清除和代谢、蛋白结合率及分布容积，会影响药物的半衰期、透析清除率，这就要求肾损伤患者在使用时适当调整药物剂量。虽然它们和凝血因子II或X活性位点的结合是可逆的，但是不能和拮抗剂逆转药效相混淆。在这一点上，我们要注意，现在市面上还没有这些新型抗凝药的拮抗剂。这就意味着，如果发生了重大的出血事件，我们是缺乏快速有效的止血方法的。

这些新药能快速达到最大血药浓度，而华法林则需要至少5-10天才能产生治疗作用。它们的半衰期也相当短，这对一天1-2次服药的频率来说确实足够了，不过一旦续不上药它们也会很快就被清除出体内了，特别是对于肾功能正常的患者来说。药物的透析清除率则是和药物分布容积和分子量大小有关。达比加群能被透析清除一部分，而利伐沙班和阿哌沙班则不能被透析清除。

另一重要特征是这些药物的肾脏清除率。达比加群的肾脏清除率最高，这就意味着对肾功能不全的患者来说，达比加群更容易在体内积蓄。利伐沙班和阿哌沙班的肾脏清除率稍低一些，因此随着肾功能的下降，其清除半衰期就会延长。肾脏清除率会影响重大出血事件中药物从体内清除的速度，也决定着药物在计划创伤性手术之前多久停药才合适。

达比加群酯是一种前体药物，通过肝脏代谢后形成活性药物。其代谢作用不经过细胞色素P450系统，因此不会和经过P450酶系统代谢的药物发生相互作用。而利伐沙班和阿哌沙班则是经过P450-3A4酶氧化代谢的，也就是说它们更容易和那些抑制或诱导酶CYP3A4的药物发生相互作用。

这三种药物的吸收都是由P糖蛋白介导的。P糖蛋白是一种流出泵，一旦它受到抑制，就会引起药物吸收增加，血药浓度升高。而如果P糖蛋白被诱导，那药物吸收就会减少，从而引起血药浓度降低。所以，抑制或诱导P糖蛋白的药物会和新型抗凝药发生药物相互作用。而且，不幸的是，TSOAC和华法林不同，其血药浓度的变化是不可测的，所以你不知道它们变化了多少，而这种变化可能会使出血或栓塞的风险显著改变。

哪些患者适合TSOAC，哪些患者适合华法林？

Wittkowsky博士：我们应该重视个体化治疗策略。在决定治疗方案之前，我们有很多问题需要考虑，包括患者的价值观和倾向。在这个问题上不能一概而论，或者说在医院处方集上只有一种TSOAC药物是不合理的。这些药物都有各自的适应证，对有些患者来说，某种TSOAC对他而言是最合适的。

有些患者比较关心，一旦遇到大出血的情况是否有拮抗剂可以应对；另一些患者觉得新型抗凝药的价格难以接受；还有的患者认为测定INR值让他们觉得很安心，并且乐于使用需要监测的抗凝药。对这些患者，还有那些肾功能不全和正在接受与TSOAC有相互作用的药物的患者来说，可能最好还是使用华法林治疗。

TSOAC则比较适合于那些出血风险有限、肾功能良好、能接受较高药费和难以维持稳定饮食习惯的患者，以及那些虽然有良好的依从性、但华法林血药浓度不稳定的患者。此外，觉得监测INR很麻烦的患者也会认为TSOAC很有吸引力。

使用TSOAC的患者一旦发生大出血事件该怎么办？

Wittkowsky博士：一种办法是在药物吸收之前服用活性炭或洗胃，但只在服药后2-3小时内有效。

另一个办法是从血浆中去除药物。在TSOAC中，只有达比加群能通过血液透析清除，而且只能清除一部分。利伐沙班和阿哌沙班是不能通过血液透析来清除的。但你要知道，在急诊迅速动员血液透析可没那么容易。

第三种方法是使药物失活。目前大量寻找有效TSOAC拮抗剂的科研工作正在展开，但是目前尚无此类药品面市。

处理TSOAC药物相关出血事件的主要方法只剩下替代凝血因子，可以通过3-因子凝血酶原复合物[prothrombin complex concentrate，PCC](Bebulin?)、4-因子PCC(Kcentra?)、活性PCC(FEIBA?)或重组因子VIIA(NovoSeven?)来实现。

目前支持这些方法的文章很少，在比较各个方法在重大出血事件中逆转TSOAC药效效果的结论方面也略有不同[2-5]。

尽管目前有指南推荐TSOAC药物[6]，但是我们应当知道，一旦那些接受TSOAC治疗的患者发生出血事件，我们并没有临床试验数据指导最佳处理策略的选择。

TSOAC的关键信息有哪些？

Wittkowsky博士：首先，为了选择药物治疗的最优方案，要认识到这些药物的药动学和药效学差异。

其次，要清楚与哪些药物合用会发生重大药物相互作用。

最后，确保你的医院在处理TSOAC相关出血事件方面有急救指南或方案可依。

医脉通编译

编译自：The New Anticoagulants: Indications and Risks. Medscape, July 24,2014.

参考文献：

1.Dogliotti A, Paolasso E, Giugliano RP. Current and new oral antithrombotics in non-valvular atrial fibrillation: a network meta-analysis of 79 808 patients. Heart. 2014;100:396-405. 

2.Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation. 2011;124:1573-1579.

3.Marlu R, Hodaj E, Paris A, Albaladejo P, Cracowski JL, Pernod G. Effect of non-specific reversal agents on anticoagulant activity of dabigatran and rivaroxaban: a randomised crossover ex vivo study in healthy volunteers. Thromb Haemost. 2012;108:217-244.

4.Escolar G, Fernandez-Gallego V, Arellano-Rodrigo E, et al. Reversal of apixaban induced alterations in hemostasis by different coagulation factor concentrates: significance of studies in vitro with circulating human blood. PLoS One. 2013;8:e78696. 

5.Garber ST, Sivakumar W, Schmidt RH. Neurosurgical complications of direct thrombin inhibitors -- catastrophic hemorrhage after mild traumatic brain injury in a patient receiving dabigatran. J Neurosurg. 2012;116:1093-1096. 

6.Kaatz S, Kouides PA, Garcia DA, et al. Guidance on the emergent reversal of oral thrombin and factor Xa inhibitors. Am J Hematol. 2012;87 Suppl 1:S141-S145.