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在2014年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，美国加州大学洛杉矶分校弗农（Venook）教授公布了多中心随机对照Ⅲ期CALGB80405研究结果，并于2014年世界胃肠肿瘤大会（WCGC）上公布了更新结果。作为继FIRE-3研究后第二项“头对头”比较西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合一线化疗治疗KRAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者的大型研究，CALGB80405研究数据有何新启示？对临床实践有何重要影响？来自欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2016-2017年会候任主席、意大利那不勒斯第二大学的恰尔迪耶洛（FortunatoCiardiello）教授、比利时鲁汶大学附属盖斯堡医院的泰帕（SabineTejpar）教授和CALGB80405研究的共同主要研究者（CO-PI）、美国南加州大学伦茨（Heinz-JosefLenz）教授阐述了各自的观点。

CALGB80405研究意义

Q1：对CALGB80405研究数据研究数据，您有何看法您有何看法？？

Ciardiello教授：CALGB80405研究中尽管无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）这两个指标在两个治疗组间均不存在显著差异，但西妥昔单抗联合化疗组有优于贝伐珠单抗联合化疗组的潜在有意义趋势。这种趋势在5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（LV）+奥沙利铂（FOLFOX）治疗的患者中更明显，FOLFOX治疗者是最大的患者群，约占75%。在该患者群中，尽管未达到统计学差异，但FOLFOX+西妥昔单抗有优于FOLFOX+贝伐珠单抗的趋势，前者的中位OS比后者延长约3个月。该研究首次在美国试验中证实一线FOLFOX+西妥昔单抗并不劣于、甚至有优于FOLFOX+贝伐珠单抗的潜在迹象，表明其也可作为治疗选择。

Lenz教授：对于大型随机Ⅲ期研究而言，CALGB80405研究中的OS非常长，任何超过29个月的生存期都是一个非常好的结果。GALGB80405试验中虽然两组PFS数值相同，但不是同样的PFS；至疾病进展时间相同，但进展性质是不同的。如果一个肿瘤缩小很多，然后增大很少，这是进展；若一个肿瘤缩小一点，然后增大很多，这也是进展。因此，时间可能非常相似，但是性质不同，所以说不是同样的进展。

关于结直肠癌试验研究终点是PFS还是OS，我已经改变我的想法。过去我认为PFS是很好的研究终点，而OS可能不是一个好的终点。但现在看来可能OS是好的研究终点。我不再相信PFS了。但这仅开始于靶向药物，因为之前的肿瘤缩小从来没有这么多。随着有太多的肿瘤缩小很多，最好的主要终点改变了，因此它必须是OS。

靶向药物的化疗配伍及用药顺序

Q2：靶向药物的最佳化疗配伍方案是什么？

Lenz教授：关于与靶向药物配伍的基础化疗方案，FOLFOX+西妥昔单抗优于5-FU/LV+伊立替康（FOLFIRI）+西妥昔单抗，FOLFOX+西妥昔单抗在KRAS野生型患者中的OS达30.1个月，这是一个令人难以置信的数据。FOLFOX+贝伐珠单抗与FOLFOX+西妥昔单抗的OS差异在CALGB80405研究是3.2个月（26.9个月对30.1个月，图），这与FIRE-3研究中3.7个月OS差异相似，但后者的差异是由FOLFIRI方案引起，这点非常重要。FOLFOX+贝伐珠单抗常稍劣于FOLFIRI+贝伐珠单抗方案。FOLFOX和任何血管内皮生长因子（VEGF）单抗联合时基本上都失败，所有的研究如ACD、PDK，凡是你能说出来的，和FOLFOX联合的试验，他们都是失败的。NO16966研究只是达到了PFS的主要研究终点而非OS。即便是PFS也是勉强达到，仅仅当贝伐珠单抗和含奥沙利铂的化疗方案（XELOX/FOLFOX）联合时，而不是单纯与FOLFOX联合时。CALGB80405研究中贝伐珠单抗联合FOLFOX显示了很好的29个月OS，可能是因为我们在进展后疾病的治疗更多，二线继续使用强度高的方案。我们二线治疗的比例比FIRE-3研究中高，为60%~80%。

Ciardiello教授：CALGB80405研究证实，一线FOLFOX+西妥昔单抗是mCRC的一种有效选择。对于抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗联合奥沙利铂，现今我们知道了最终答案，即含静脉输注5-FU的方案如FOLFOX可与抗EGFR单抗联合应用（CALGB80405研究数据支持西妥昔单抗，PRIME和PEAK研究数据支持帕尼单抗）。因此，明确地说，一线应使用西妥昔单抗或帕尼单抗联合FOLFOX治疗mCRC患者。

Q3：抗VEGF和抗EGFR靶向药物的最佳用药顺序是什么？

Tejpar教授：抗血管生成药的作用机制是减少肿瘤血管，基本上在任何时间点应用都有意义。而抗EGFR靶向药物则完全不同，它仅对一些患者发挥非常特异的生物学作用。我认为先应用一些非常特异的事物狠狠杀死肿瘤很有意义。如果在有特异生物学特征的患者中，我倾向先用针对性非常强的抗EGFR药物，之后再使用针对性不强的方法作为补充。

Ciardiello教授：对于RAS野生型mCRC患者，值得关注的是，FIRE-3研究数据提示了一种策略，即化疗+抗EGFR单抗一线治疗后二线应用化疗+贝伐珠单抗对RAS全野生型患者是非常有效的方案。TML18147研究中，二线治疗的OS延长，这提示持续VEGF抑制剂治疗在这些二线患者中可能更有效。当然，未来我们还需要做更多临床研究来解决这个重要问题。

Lenz教授：我们需要仔细决定一线治疗方案，因为后续治疗方案的影响不如一线治疗多。FIRE-3研究的二线数据中，西妥昔单抗组二线应用贝伐珠单抗治疗的时间要明显长于贝伐珠单抗组后二线应用西妥昔单抗治疗的时间。所以应尽早应用西妥昔单抗。在RAS野生型患者中，我建议尽早首选应用抗EGFR药物联合化疗，而不是将其作为解救方案；对于RAS突变型患者，建议选择化疗联合抗VEGF药物。

关于分子标志物及基因检测

Q4：从KRAS到RAS，如何看待抗EGFR治疗的真正获益人群？

Ciardiello教授：FIRE-3研究提示我们，在KRAS野生型患者中，化疗联合西妥昔单抗较化疗联合贝伐珠单抗使OS延长3.7个月，而在RAS全野生型患者中，这种OS获益进一步延长至7.5个月。CRYSTAL、OPUS、PEAK和PRIME等研究针对RAS的分析数据也得出了相似结果，即RAS野生型可从抗EGFR治疗中更多生存获益。本次CALGB80405研究公布的数据是初步的，期望在今年9月的ESMO年会上有关于RAS野生型的分析数据公布，为临床提供更多参考。

Tejpar教授：从FIRE-3、CRYSTAL及其他研究数据可见，RAS野生型人群正是抗EGFR治疗的更多获益人群，该类人群接受抗EGFR治疗有多项证据支持。临床上，我们需知道患者RAS基因状态，选择更敏感的RAS野生型患者接受抗EGFR治疗，这可在成本效益方面增加治疗价值，使患者获益增加。

Q5：不同的KRAS或全RAS检测方法是否会影响临床结局？

Ciardiello教授：因为我们尚不知道判断肿瘤确实是突变型或野生型的阈值。通常，可以检测出样本中真实存在的约5%的突变率，这种灵敏度对我来说，已经是临床实践中的高灵敏度了。

我们尚不知道哪种KRAS或全RAS检测技术最好，因此在实践中，我认为有两个方面非常重要。第一，实验室要有擅长这项技术的专家，他们必须严格遵循质量控制的规则。第二，你可使用不同技术，如Sanger测序技术、焦磷酸测序及聚合酶链反应（PCR）为基础的技术等，但重要的是，需有足够的癌细胞材料，提取高质量的DNA。

Tejpar教授：我们检测的是扩展RAS家族成员，包括所有KRAS基因和NRAS基因。应用阈值为1%~5%的突变检测技术，我们就可发现RAS突变。因此，我认为如果在你的实验室能达到1%~5%的敏感度，无论用什么技术，都能发现临床相关RAS突变。

Lenz教授：我认为焦磷酸测序截点在1%~5%，Beaming技术的截点是5%。1%~5%间的患者非常少，所以我认为这不会改变什么。

研究详情：【ASCO2014】Bev与Cet一线治疗mCRC的疗效比较

专家点评：【ASCO2014】陈功教授：CALGB80405研究带来的新启示