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导读：2014年7月5日，A+结直肠癌中外高端对话在成都隆重召开，复旦大学附属肿瘤医院蔡三军教授、浙江大学医学院附属第二医学院张苏展教授、解放军307医院徐建明教授和四川大学华西医院毕锋教授应邀主持会议。来自美国哈佛大学医学院附属丹娜法伯癌症研究院的富克斯（Charles Fuchs）教授和梅奥诊所（Mayo Clinic）的格罗斯（Axel Grothey）教授，以及来自国内的多位专家围绕转移性结直肠癌（mCRC）领域的最新学术进展和国际前沿治疗理念进行了高端对话和经验分享。

mCRC国际前沿治疗理念

mCRC一线治疗的分析及思考  

大会伊始，Fuchs教授在综合分析临床研究结果基础上对mCRC一线靶向治疗的思考作了深入介绍。目前用于mCRC的靶向药物主要包括血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂（如贝伐珠单抗、阿柏西普）和表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂[如西妥昔单抗、帕尼单抗（panitumumab）]两大类。

对于VEGF抑制剂，包括AVF2107g、AVF2192g、NO16966等的研究一致证实，贝伐珠单抗无论联合含伊立替康还是含奥沙利铂化疗方案均可带来生存获益，总生存期（OS）约20.3～28.0个月，确立了贝伐珠单抗联合化疗的一线治疗标准。对于EGFR抑制剂，CRYSTAL研究显示西妥昔单抗联合5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（LV）+伊立替康（FOLFIRI）较单纯化疗显著延长KRAS野生型（KRAS外显子2无突变）患者无进展生存期（PFS，P＜0.0012）和OS（P=0.0093），但COIN研究则发现含奥沙利铂方案联合西妥昔单抗并无获益，NORDICⅦ研究也得到相似结果。另PRIME研究显示，帕尼单抗联合5-FU/LV+奥沙利铂（FOLFOX）较单纯化疗虽可延长KRAS野生型患者PFS，但OS无显著延长（P=0.17）。这些结果提示，EGFR抑制剂治疗mCRC的疗效尚不一致，并非所有KRAS野生型者均能明确获益，需进一步探讨和思考。

针对PRIME研究，2013年进行的RAS基因分析显示，所有患者中有52%存在各种RAS突变（KRAS或NRAS外显子2、3、4突变）。对于RAS野生型（KRAS和NRAS外显子2、3、4无突变）患者，在化疗基础上联合帕尼单抗可显著改善PFS（P＜0.01）和OS（P=0.04），但对于RAS突变患者，非但不能从中获益，PFS和OS值反而缩短。2014年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，CRYSTAL研究基于RAS分析的结果显示，与FOLFIRI相比，RAS突变型患者应用西妥昔单抗+FOLFIRI也不能获益，OS反而缩短（16.4个月对17.7个月）。基于这些结果，Fuchs教授强调，RAS突变型患者无法从抗EGFR治疗中获益，扩大RAS检测应作为临床应用抗EGFR药物之前的标准。

靶向药物治疗mCRC的“头对头”研究进展

对于KRAS野生型mCRC患者，FIRE-3和CALGB 80405研究均旨在头对头比较化疗联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗一线治疗的疗效。FIRE-3研究纳入592例KRAS野生型mCRC患者，将其随机分为FOLFIRI联合贝伐珠单抗组或联合西妥昔单抗组。结果显示，西妥昔单抗组的客观缓解率（ORR）与贝伐珠单抗组无显著差异（62%对58%，P=0.183）。尽管前者OS较后者延长3.7个月（P=0.017），但两组中位PFS无显著差异（P=0.547），这引起了诸多争议，OS结果可能是受到后续治疗的影响。在此背景下，更大规模、以OS为主要终点的CALGB80405研究结果备受关注。

CALGB 80405临床研究共纳入1137例KRAS野生型mCRC初治患者，将其随机分入化疗（医生决定FOLFIRI或FOLFOX方案）联合贝伐珠单抗或联合西妥昔单抗两组。结果显示，西妥昔单抗组和贝伐珠单抗组的PFS相当（P=0.55），OS也无差异（29.9个月对29.0个月，P=0.34，图1）。亚组分析表明，FOLFIRI为化疗配伍时，西妥昔单抗组和贝伐珠单抗组的OS分别为28.9个月和33.4个月；FOLFOX为化疗配伍时，两组OS分别为30.1个月和26.9个月。安全性数据显示，两组患者耐受性良好，未出现预期外的不良事件。此外，两组的生存质量问卷（QOL）无显著差异，但贝伐珠单抗组皮肤毒性反应更轻，皮肤科特异性生活质量（DSQL）量表满意度也更高（P＜0.001）。

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??图1  ??CALGB 80405研究的主要研究终点OS结果??

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综合分析FIRE-3和CALGB 80405研究结果，Fuchs教授指出，化疗联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗一线治疗KRAS野生型的疗效相似，ORR或PFS无差异；OS在CALGB80405研究无差异，而在FIRE-3研究有差异，这可能是受到后续治疗的影响。欧洲FIRE-3研究二线贝伐珠单抗持续治疗率低，而美国CALGB 80405研究贝伐珠单抗持续治疗率较高。总体而言，CALGB 80405研究中化疗联合靶向药物使KRAS野生型mCRC达到了近30个月的OS，这确立了这类患者的新治疗基准。

循证证据指导下的mCRC治疗决策

对于初始不可切除的mCRC患者，其主要治疗目标是延长生存，并维持生活质量。现有的靶向药物中哪些能满足上述治疗目标？Grothey教授从循证证据的角度进行了阐述。

贝伐珠单抗是一种人源化抗VEGF单克隆抗体。研究发现血管生成贯穿于肿瘤生长的全过程，理论上贝伐珠单抗应尽早并持续应用，可达到更多临床获益。Grothey教授指出，大量临床研究显示，贝伐珠单抗联合化疗应用至疾病进展、贝伐珠单抗维持治疗至疾病进展或疾病进展后（跨线）继续应用贝伐珠单抗均可使患者生存获益，具体临床选择何种方式，根据患者具体情况而定。

N016966研究显示，与单纯化疗相比，贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础方案可显著延长mCRC患者PFS（9.4个月对8.0个月，P=0.0023），且持续贝伐珠单抗治疗者的PFS可进一步延长达10.4个月。在维持治疗方面，CAIRO3研究显示，对于XELOX案联合贝伐珠单抗诱导治疗6个周期后疾病未进展的mCRC患者，卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗较观察使患者PFS1（自随机至首次进展时间，8.5个月对4.1个月，P＜0.0001）明显延长。在跨线治疗方面，ML18147研究显示，对于化疗联合贝伐珠单抗后首次疾病进展的mCRC患者，继续贝伐珠单抗治疗较仅接受化疗者显著延长中位PFS（P＜0.0001）和OS（P=0.0062）。对于二线治疗，VELOUR研究纳入含奥沙利铂一线治疗后疾病进展的mCRC患者，其中约30%既往接受过贝伐珠单抗治疗。这些患者在接受FOLFIRI二线化疗基础上联合阿柏西普（一种VEGF受体―IgG1Fc段融合蛋白）有PFS（P=0.00007）和OS（P=0.0032）显著获益。

此外，TRIBE研究提示，贝伐珠单抗联合5-FU/LV＋奥沙利铂＋伊立替康（FOLFOXIRI）可作为初始不可切除mCRC患者，尤其是BRAF突变人群的治疗新选择，其PFS显著优于贝伐珠单抗联合FOLFIRI （P=0.003）。

对于EGFR抑制剂，既往CRYSTAL、PRIME等研究结果显示，抗EGFR联合一线化疗可使KRAS野生型患者临床获益，但新近针对RAS分析的CRYSTAL、PRIME、FIRE-3研究更新数据发现，RAS野生型患者是真正获益人群，RAS突变型患者不能从抗EGFR治疗中获益。因此，临床在应用EGFR抑制剂时，需进行RAS基因检测。

Grothey教授在总结时指出，综合目前的循证证据，对于初始不可切除mCRC的全程治疗，首先应进行分子基因检测。两药化疗+VEGF抑制剂是RAS全野生型或任何RAS突变mCRC患者的一、二线治疗策略，也是适用于BRAF突变患者的一线治疗策略，EGFR抑制剂+两药化疗仅使用于RAS全野生型患者（图2）。

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??图2  ?初始不可切除mCRC患者的整体治疗策略

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??关于临床研究统计学及临床分子检测的相关探索????

用统计学慧眼看肿瘤临床研究

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对于研究终点指标，第二军医大学贺佳教授指出，OS是评判抗肿瘤药物最可靠的疗效评价指标，其缺点是观察时间较长，易受其他因素影响。PFS常作为临床获益的替代指标，但不够精确。ORR可作为探索性指标，但不能作为确证性研究的指标。

FIRE-3研究中，FOLFIRI联合西妥昔单抗对可评估人群的ORR优于FOLFIRI联合贝伐珠单抗（P=0.017），但可评估人群中，西妥昔单抗组被剔除的病例较多（42例对24例，P=0.026），这种不平衡可能会导致结果偏倚。尽管针对意向治疗（ITT）人群的OS分析显示，联合西妥昔单抗较联合贝伐珠单抗延长了3.7个月，但OS仅是次要研究终点。

最新CALGB 80405研究是以OS为主要终点的头对头比较研究，因而OS结果对临床提供的信息更有价值，其结果显示化疗联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗的OS相当。

mCRC个体化分子检测的标准化

随着对疾病驱动基因的深入了解及靶向药物的日益广泛应用，分子检测在mCRC治疗领域的地位与日剧增。

北京协和医院曾教授指出，EGFR抑制剂治疗mCRC的疗效受KRAS基因状态影响。CRYSTAL、PRIME、OPUS等研究显示，对于RAS突变型患者，EGFR抑制剂联合化疗的疗效不如单用化疗。因此欧盟（EMA）及美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐EGFR抑制剂仅用于全RAS野生型患者。准确检测RAS基因状态有助于指导临床用药，但不同检测方法和人为分析误差都会给检测结果带来较大差异，所以实验室的规范化操作极其重要。截至2013年4月，我国共有58家医院建立了院内EGFR基因突变检测平台，但仍有些规范性不够，有待改进。

mCRC治疗临床热点问题探讨

一线mCRC患者靶向药物治疗的困惑与思考

江苏省人民医院束永前教授在报告中指出，贝伐珠单抗是当前mCRC领域中拥有最多Ⅲ期研究证实有一线治疗有生存获益的靶向药物。临床研究、观察性研究及汇总分析一致肯定，无论是总体mCRC人群还是KRAS野生型人群，贝伐珠单抗联合一线化疗较单纯化疗可带来一致的生存获益。在KRAS野生型人群中，FIRE-3、CALGB 80405等研究表明，贝伐珠单抗与西妥昔单抗联合一线化疗的ORR和PFS相当。其中，CALGB 80405研究以OS为主要终点，是目前具有足够统计学效力解释两药OS差异的头对头研究，结果显示两者的OS相当。

RAS突变是抗EGFR单抗的负向疗效预测因子，大量研究显示新RAS突变患者接受抗EGFR单抗治疗疗效欠佳。2013年EMA将帕尼单抗及西妥昔单抗的适应证修改为仅限于RAS野生型mCRC患者。此外，mCRC是一种异质性疾病，其预后受多种基因表达状态影响，因而靶向药物的选择不应仅考虑患者RAS状态，肿瘤异质性也是重要考量因素之一。

从作用机制和临床证据看mCRC靶向药物的维持治疗

浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授指出，机制研究显示，VEGF在肿瘤生长和发展过程中持续表达，因而使用贝伐珠单抗持续抑制血管生成可能实现对肿瘤的长期控制。贝伐珠单抗用于维持治疗已有充足循证数据支持。

MACRO研究显示，对于XELOX+贝伐珠单抗治疗6周期后无进展者，贝伐珠单抗单药维持治疗的PFS和OS与继续贝伐珠单抗联合XELOX治疗相当，且前者的耐受性更佳。CAIR03研究表明，对于化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗后无进展患者，卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗较观察组显著延长mCRC患者PFS1（P 0.0001）和PFS2（P=0.028）。2014年AIO0207研究显示，对于6个月FP（5-FU/LV或卡培他滨）+奥沙利铂+贝伐珠单抗诱导治疗后无进展的患者，贝伐珠单抗单药维持治疗与FP+贝伐珠单抗维持治疗的至失败时间（TFS）相当（分别为6.8和6.5个月），OS无差异；另上述两个维持治疗组较观察组显著延长PFS1（P＜0.0001）。这些结果提示，在化疗联合贝伐珠单抗诱导结束后，对无疾病进展者继续采用贝伐珠单抗维持治疗可有更多获益。

目前，EGFR抑制剂尚无Ⅲ期维持应用数据，正在研究中。有研究发现，连续使用EGFR抑制剂治疗5～6个月后，KRAS野生型患者可能发生KRAS突变，从而导致获得性耐药和治疗失败。与EGFR抑制剂直接作用于肿瘤组织所不同，VEGF抑制剂主要作用于肿瘤微环境，因此较少出现获得性耐药，可在维持期持续应用。

贝伐珠单抗在老年mCRC患者中的应用

中国医学科学院肿瘤医院周爱萍教授指出，70%的mCRC为65岁以上老年患者，这类患者的临床治疗备受关注。在化疗药物方面，研究显示老年患者能从氟尿嘧啶中获益，但数据多来自Ⅱ期研究或亚组分析，其中卡培他滨的药代动力学受肾功能影响，用于老年患者时应密切监测肾功能；奥沙利铂对老年患者的疗效与总体人群相似，但需注意其神经毒性，尤其是伴发糖尿病者；伊立替康常见腹泻和骨髓抑制等不良反应，用于老年患者的起始剂量应减少。

在靶向药物方面，AVEX研究是针对老年mCRC患者的随机Ⅲ期研究，结果显示贝伐珠单抗联合卡培他滨用于≥70岁患者有效且耐受性良好，可显著延长PFS（10.5个月对5.0个月，P 0.001），同时未见严重不良反应增加。大型观察性BRiTE研究得出了相似结果。针对AVFg2107g、AVF2192g、NO16966和E3200研究的汇总分析也表明，贝伐珠单抗对老年（≥65岁）患者的PFS和OS改善与年轻患者相似，安全性和耐受性数据也与年轻患者相当。基于临床实践的CONCERT研究评估显示，贝伐珠单抗联合化疗未对老年患者的生活质量产生负面影响。

总体而言，贝伐珠单抗联合化疗用于老年mCRC患者的治疗获益和安全性良好，但有血栓栓塞史的患者应警惕血栓栓塞风险的增加。

肠癌中外专家高端对话

Q1：如何看待CALGB 80405研究近30个月的OS结果结果？

Fuchs教授教授：回顾近些年来的临床研究结果，mCRC的OS从5-FU单药时代的约10个月，到目前的近30个月，这与新化疗药物和靶向药物的问世及合理应用、疾病进展后重新启用药物等问题的深入了解有关，从而使各种肿瘤药物的作用在临床实践中得到了有效叠加和扩大，使患者OS延长至近30个月。

Q2：如何看待临床实践中的维持治疗中的维持治疗？

束永前教授：目前，维持治疗应用普遍，临床根据患者情况选择单药或化疗联合分子靶向药物作为维持治疗方案。维持治疗后如果肿瘤发生进展，我们需客观评价维持治疗周期进行后续方案选择。如果在维持治疗很短时间（一般小于12个周期）发生疾病进展，则需更换方案；如果在维持治疗较长发生疾病进展，则可重新应用一线方案治疗。

周爱萍教授：纵观肠癌维持治疗相关研究均无OS显著获益，但维持治疗之所以开展广泛是因为其延长了PFS，具有一定临床意义。临床上，维持治疗选择需综合考虑患者经济状况和耐受情况。结合CAIRO3和AIO0207研究结果及临床经验来看，贝伐珠单抗+卡培他滨是合理的维持治疗方案。

Q3：如何客观看待CALGB 80405研究和FIRE-3研究结果研究结果？

束永前教授：CALGB 80405是目前样本量最大、以OS为主要终点的头对头研究，而FIRE-3研究的主要终点仅为ORR，前者循证证据级别较高。在主要研究终点未达到的情况下，CALGB 80405临床研究中FOLFOX或FOLFIRI亚组数据不可过度解读，以该亚组数据的结果指导临床实践时需谨慎。

Grothey教授：FIRE-3研究中的ORR和PFS相似，但OS出现了明显差异，有学者认为这可能与西妥昔单抗组的早期深度应答（DpR）有关，但基于分析2014年FIRE-3研究最新公布的DpR曲线和早期肿瘤缩小（ETS）数据，用治疗后5～6个月的数据很难解释近30个月的OS结果，我还是认为二线及后线治疗是影响OS的重要因素。

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