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文章作者：张瑜凌 陈靖

维生素D是调节骨矿物质代谢的重要激素。慢性肾脏病(CKD)患者由于肾脏结构和功能被破坏，普遍存在维生素D缺乏，维生素D的不足反过来加重了CKD。近年来越来越多的研究表明，除调节骨矿物质代谢外，维生素D还具有调节免疫、维护心血管健康、抑制炎症反应、缓解胰岛素抵抗等作用，本文就近期关于维生素D在CKD中的作用作一综述。

维生素D的合成及代谢

人体可从食物中获得部分维生素D2(麦角钙化醇)和维生素D3(胆钙化醇），但大部分维生素D都是皮肤在紫外线的照射下生成的。皮服中的7-脱氢胆甾醇和8-脱氢胆留醇通过光解作用生成前维生素D3，后经热异构化生成维生素D3。

维生素D3首先在肝脏经25羟化酶(CYP2R1)作用下转化为羟胆固化醇[25(OH)D3]，该过程较为缓慢，需5~7d。25(OH)D3的正常血清浓度为5~80ng/ml，半寿期为15d。

血液中25(OH)込的浓度随维生素D摄人的增加而增高，且与活性维生素D的水平息息相关。血液循环中大多数25(OH)D3都与维生素D结合蛋白(DBP)相结合，DBP可被肾小球滤过再经近端肾小管重吸收。

在近端肾小管25(011)込经la羟化酶(CYP27B1)作用生成l，25(OH)2D3(骨化三醇），最具生物活性，也称活性维生素D。l，25(OH)2D3的正常血清浓度为16-65pg/ml，半寿期为4?7h。

维生素D细胞作用机制

l，25(OH)2D3的生物学效应是通过基因调控和非基因调控两条途径介导的，前者指与细胞质中维生素D核受体(nVDR)结合形成复合物，转运至细胞核内，作为配体依赖性转录因子发挥靶基因调控作用；后者是指与细胞膜上的维生素D膜受体（mVDR)结合，通过细胞中非基因组信号传导途径发挥作用。

基因调控途径

nVDR属于核受体超家族，其介导的基因调控作用需数小时。l，25(OH)2D3与nVDR结合后，可促进nVDR与共激活因子视黄酸受体（RXR)形成异二聚体（VDR-RXR)，进而与靶基因启动子区域DNA特异性核苷酸序列，即维生素D反应元件(VEREs)相结合，与共刺激因子或共抑制因子协同作用，促进或抑制相关基因转录，从而影响mRNA的表达和蛋白质的合成。

非基因调控途径

mVDR介导的非基因调控作用所需时间极短，通常为数秒到数分钟。这种非基因调控与激酶、磷酸酯酶、磷酸肌醇、胞质内Ca2+浓度、环磷鸟苷信号通路有关。目前认为非基因调控效应可能对nVDR介导的基因调控效应起协同和辅助作用。

维生素D的生理作用

l，25(OH)2D3通过作用于小肠、肾脏和骨骼等靶器官调节血钙、血磷浓度。l，25(OH)2D3在小肠可促进上皮细胞对钙、磷的吸收，通过诱导顶端钙通道(TRPV6和TRPV5)、钙结合蛋白、ATP酶、钙泵及Na+/Ca2+交换子的活性和（或）表达增加韩的转运。

l，25(OH)2D3在肾小管可抑制la羟化酶合成，激活24羟化酶，协同甲状旁腺激素（PTH)对钙的重吸收作用，促进TRPV5、钙结合蛋白、钙泵等介导的跨上皮钙转运功能。

此外，1，25(OH)2D3还可增强破骨细胞活性，促进骨质吸收，使旧骨质中骨盐溶解，骨钙、磷释放人血升高血钙、血磷浓度；1，25(OH)2D3也可刺激成骨细胞，促进骨样组织成熟及骨盐沉着。

除调节骨矿物质代谢外，维生素D还具有抑制肾素-血管紧张素系统（RAS)、抗炎症反应、调节免疫、缓解胰岛素抵抗等作用。

CKD患者维生素D缺乏

当普通人群血液中25(OH)D3浓度 32ng/ml时，即出现PTH升高及骨密度下降，因此从抑制PTH合成及分泌的角度出发，血液中25(OH)D3浓度15-30ng/ml寸被定义为相对不足，浓度在 15ng/ml时被定义为缺乏， 5n^ml则为严重缺乏。

CKD患者普遍存在25(OH)仏的缺乏。一项关于1026例未透析CKD患者的横断面研究显示，血25(OH)D3水平与患者GFR呈显著正相关。

美国一项单中心研究显示，71%的CKD3期患者和83%的CKD4期患者均存在25(OH)D3偏低，97%的维持性血液透析（MHD)患者25(OH)D3血浓度低于理想水平。

判断l，25(OH)2D3缺乏的标准为血清浓度低于22pg/ml。CKD患者在病程早期即可出现血清l，25(OH)2D3浓度下降，CKD3期患者约32% l，25(OH)2D3缺乏，在CKD4~5期非透析患者中1，25(OH)2D3缺乏的比例则超过60%。

值得注意的是，国际上普遍用血清25(OH)D3作为判断CKD患者维生素D缺乏的指标，而非1，25(OH)2D3。

一方面，由于l，25(OH)2D3半寿期短，血液中浓度不太稳定，且检测方法较为复杂；另一方面，由于1，25(OH)2D3可在肾脏以外其他组织局部产生，当患者血液中25(OH)D3呈现轻~中度缺乏、甚至伴PTH上升时，1，25(OH)2D3仍可维持在正常水平，故目前认为1，25(OH)2D3不能很好反映维生素D代谢倩况。

CKD患者25(OH)D3缺乏的主要原因包括:较少接触阳光导致皮肤合成减少、饮食限制导致摄人减少、蛋白尿导致25(011)03及钙结合蛋白流失增加等。

近年研究发现，CKD患者肾小管中Megalin表达下降也是25(OH)D3缺乏的重要原因。Megalin属于低密度脂蛋白受体家族，可介导肾小管上皮细胞对维生素D结合蛋白（DBP)的胞吞作用，在25(OH)D3重吸收以及转化为生物活性形式1，25(OH)2D3的过程中起重要作用。

CKD患者1，25(OH)2D3浓度降低最重要的原因是let羟化酶合成及活性下降，这主要与肾单位毁损及成纤维细胞生长因子23(FGF-23)水平升高有关。

FGF-23是一种由骨骼分泌的激素，与辅因子klotho协同可抑制la羟化酶的活性。此外，CKD患者25(0H)仏缺乏导致la羟化酶底物不足也是l，25(OH)2D3生成减少的重要因素。

由于CKD患者肾脏lot羟化酶活性下降，故1，25(OH)2D3的生成更大程度依赖于血中25(OH)D3浓度，即25(OH)D3的补充可使透析患者血l，25(OH)2D3浓度恢复正常。

因此，25(OH)D3是目前临床上监测维生素D7JC平的最好指标，国内外各种CKD的矿物质和骨代谢紊乱(CKD-MBD)治疗指南上也建议监测和纠正CKD患者血25(OH)D3水平。

CKD患者维生素D治疗

KDIG0指南建议成人CKD3期，小儿CKD2期即应开始监测血钙、血磷、PTH水平及碱性磷酸酶水平，CKD3~5期患者建议检测其25(OH)03水平；

对存在25(OH)D3缺乏的CKD3~5期患者，建议纠正其25(OH)D3水平，治疗措施同普通人群；

CKD3~5期的患者，如血清PTH水平长期高于正常值上限，并存在持续性的上升，建议使用骨化三醇或维生素D受体激动剂（VDRa)治疗；

透析患者血清PTH水平建议控制在正常上限值的2~9倍；若患者存在高磷血症的同时，持续或反复出现高钙血症，则应控制含钙的磷结合剂及骨化三醇或VDRa的使用剂量。

维生素D与CKD进展

临床研究

蛋白尿是导致CKD进展的独立危险因素。美国第三次国家健康及营养调查(NHANESIII)研究（参与人数15068)发现，普通社区人群血清25(0H)化浓度小于12ng/ml、20ng/ml、32ng/ml的比例分别为3.7%、22.2%和62.7%；老年、女性、有高血压或糖尿病、体质量指数(BMI)偏大及估算的肾小球滤过率（eGFR)偏低的人群25(OH)D3缺乏较其他人群更为普遍；

约11.6%的调查对象存在蛋白尿，对年龄、性别、民族、吸烟与否、BMI、肾功能等多种因素进行校正后，普通人群中血25(OH)D3浓度与蛋白尿水平呈显著负相关，在高血压和糖尿病患者中，这种相关性减弱，但仍存在；这些结果均提示在普通社区人群中维生素D缺乏是导致蛋白尿的独立危险因素。

Agarwal等人选了220例CKD3~4期伴继发性甲状旁腺功能亢进的患者行随机双盲临床试验，采用帕里骨化醇(平均剂量9.5pg/w)进行干预，以安慰剂作为对照，使用试纸法测定蛋白尿，结果发现干预组有51%患者出现尿蛋白减少，而对照组仅25%。

Szeto等报道的一个小样本、非盲、无对照的临床研究中，予10例确诊为IgA肾病（IgAN)、使用阻断肾素-血管紧张素-醒固酮系统(RAAS)类药物仍有持续蛋白尿的患者骨化三醇治疗，干预剂量为0.5fug，2次/周，持续12周，结果发现患者尿蛋白均出现了中度下降(尿蛋白/肌酐在6周内从1.98±0.7g/g降至1.48±0.8g/g)，血压及肾功能未见明显变化。

其他临床研究也相继证实蛋白尿患者使用帕里骨化醇1ug/d可导致尿蛋白显著下降，同时下调高敏C反应蛋白（hsCRP)，对患者内皮功能、血压、PTH、eGFR等指标无明显改变。

Liu等报道的非安慰剂对照临床研究中，50例病理证实患有IgAN、尿蛋白 0.8g/d且接受阻断RAAS治疗的患者随机分为干预组(骨化三醇，0.5网，2次/周）和对照组（不接受任何其他新治疗），随访48周后发现，对照组患者尿蛋白较基础水平增加了21%，干预组尿蛋白较基础水平降低了19%，该研究中未发现两组患者有eGFR和血压的改变。

然而，在Lambert等报道的一项随机、双盲、有安慰剂对照的临床试验中，281例糖尿病肾病、CM)2-4期、已应用阻断RAAS治疗的患者，分别接受1ug/d帕里骨化醇、2ug/d帕里骨化醇及安慰剂治疗。

若以尿白蛋白/肌酐作为指标，各种治疗降蛋白效应无明显差异；若以24h尿蛋白定量作为指标，2ug/d帕里骨化醇组有明显的尿蛋白下降，同时伴血压下降(0~10mmHg)和eGFR的降低[(0~6ml/(min.l.73m2)]，撤药后血压及eGFR均恢复至原水平。

总之，有关维生素D治疗对于CKD患者尿蛋白、肾功能及疾病进展的影响还需要更大样本、更深人的临床研究。

CKD患者心血管病变的发生率较普通人群显著升高，据统计透析患者冠脉病变的发生率约40%，左室肥厚的发生率约75%，因心血管疾病导致的死亡占透析患者总死亡数的50%以上。

对年龄、性别、种族、是否患有糖尿病等多种因素进行校正后，透析患者心血管事件的死亡率较普通人群高出10?20倍。

鉴于CKD患者普遍存在维生素D缺乏，Shoji等在终末期肾病患者中使用维生素D，结果发现治疗组心血管事件的发生和死亡率显著降低，提示维生素D治疗可能有助于预防和改善CKD患者心血管疾病，但还需要更有说服力的随机对照临床研究加以证实。

基础研究

大量动物实验证实，维生素D对肾小球足细胞有直接的保护作用。足细胞是肾小球基膜外高度分化的终末期上皮细胞，是肾小球滤过膜的重要组成部分。

足细胞损伤(包括结构和功能的改变）和凋亡是导致蛋白尿的重要原因之一。Kuhlmann等发现在5/6肾切除的大鼠模型中，使用l，25(OH)2D3干预的大鼠尿蛋白排泄率明显降低，且足细胞数目增多、体积减小，足细胞损伤的早期指标表达下调。

Zhang等研究显示，链脲霉素（STZ)诱导的糖尿病小鼠帕里骨化醇或度骨化醇治疗20周能明显减轻蛋白尿和肾小球硬化，减少足细胞丢失，恢复足细胞合成裂孔膜蛋白如nephrin、肾病样蛋白(Neph-1)、紧密连接蛋白（ZO-1)、FAT-1和a辅肌动蛋白4(a-actinin4)，抑制足细胞足突融合。

目前认为维生素D对足细胞的保护机制与抑制RAAS、抗炎症反应、缓解胰岛素抵抗等作用有关。

研究发现，l，25(OH)2D3通过干扰环磷酸腺酐(cAMP)信号通路直接抑制肾素基因翻译。在体外培养的系膜细胞及足细胞中l，25(OH)2D3通过阻断核因子kB(NF-kB)信号通路，抑制血管紧张素原表达。

VDR及la羟化酶基因缺陷的小鼠可出现高肾素血症，肾脏及其他组织中肾素及血管紧张素水平明显升高。在正常小鼠中，维生素D缺乏可刺激肾素合成增加，予1，25(OH)2D3治疗得到显著纠正。

另外Wang等证实度骨化醇能下调肾素及AT1RmRNA表达，同时上调podocin、Wilms瘤抑癌因子（WT-1)的表达，故抑制RAAS是维生素D保护足细胞的重要机制。

维生素D缺乏的患者常伴糖代谢紊乱。deBoeJ45:报道MHD患者短期应用维生素D即可促进胰岛素分泌，并增强外周组织对胰岛素的灵敏度，改善胰岛素抵抗。

动物研究发现，维生素D缺乏的大鼠可出现胰岛素分泌减少，予单次皮下注射维生素D后，大鼠葡萄糖耐量及胰岛素分泌明显改善。

此外，与野生型小鼠相比，VDR基因缺陷小鼠血清胰岛素浓度及胞内胰岛素mRNA表达均下降，血糖上升。以上研究均证实维生素D具有调节胰岛素合成、分泌及改善胰岛素抵抗的作用。

维生素D还具有调节非特异性免疫反应的作用，这主要通过微生物识别肽（如Toll样受体）来实现。Selvamj等研究显示结核分枝杆菌可刺激巨噬细胞产生Toll样受体复合物，同时上调VDR和la羟化酶的表达，导致胞内生成1，25(011)203与VDR结合，诱导产生cathelicidin(—种抗菌肽），从而杀灭结核杆菌。

l，25(OH)2D3也可以是炎症反应的负性调节因子，在体外培养的肾近端小管上皮细胞中，帕里骨化醇可通过VDR介导下调NF-KB表达，进而抑制局部炎症反应。

小结:

维生素D除了经典的调节骨矿物质代谢外，还具有抑制肾素释放、调节免疫、抑制炎症反应、缓解胰岛素抵抗等多重作用，尤其在CKD患者中降低尿蛋白的作用正在得到广泛关注，这不仅对延缓CKD进展具有重要意义，还可能会成为今后肾脏疾病治疗的新突破。

肾脏病与透析肾移植杂志 第22卷第6期2013年12月