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放射性碘(iodine-131)耐药型转移性甲状腺癌往往预后不良。在甲状腺癌小鼠模型中，人们发现，选择性细胞分裂素活化蛋白激酶(MAPK)通路拮抗剂可增加碘化钠同向转运体的合成，并促进碘摄取。然而这一效应能否在人类体内重现还不得而知。美国纽约Sloan-Kettering 癌症中心的Fagin博士的研究发现，对于放射性碘耐药性甲状腺癌亚群患者，司美替尼在增加碘摄取和滞留方面的效应具有临床意义；携带RAS基因突变的患者获益可能会更大。相关论文在线发表于国际权威杂志NEJM 2013年2月份最新一期。

本试验旨在明确MAPK激酶1和2（MEK1和MEK2）抑制剂司美替尼能否逆转转移性甲状腺癌患者的放射性碘耐药性。首先使用促甲状腺素alfa予以刺激，然后在司美替尼（75 mg每天两次）治疗前及4周后进行正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography PET)以明确剂量，如果二次iodine-124 PET研究显示投送至转移灶或肿瘤灶的iodine-131剂量达到2000 cGy或更多，那么就可以在患者接受司美替尼治疗的同时给予治疗性放射性碘治疗。

本研究对经筛选的24例患者中的20例给予评估。患者中位年龄值为61岁（范围，44岁至77岁），有11例为男性。结果显示，有9例患者的肿瘤组织携带BRAF突变，5例患者携带NRAS基因突变。研究发现，接受司美替尼治疗的20例患者中有12例iodine-124摄取增加（9例BRAF突变者中有4例，5例NRAS突变者全部）。这12例患者中又有8例达到了放射性碘治疗的阈值，其中包括所有5例NRAS突变者。在放射性碘治疗的上述8例患者中，有5例出现部分应答，3例病情稳定；所有患者的血清甲状腺球蛋白水平（平均下降，89%）均下降。研究未见司美替尼治疗引起的3级及以上毒性事件发生。在接受放射性碘治疗超过51周后，有一例患者诊断为骨髓增生异常综合征，且进展至急性白血病。

研究人员写道：对于放射性碘耐药性甲状腺癌亚群患者，司美替尼在增加碘摄取和滞留方面的效应具有临床意义；携带RAS基因突变的患者获益可能会更大。

述评：

2013年2月13日来自MemorialSloan-Kettering癌症中心的新研究显示，试验性药物司美替尼（selumetinib）可使一些晚期甲状腺癌患者克服放射性碘（RAI）耐药性，放射性碘治疗是该病最有效的治疗方法。

该研究发表在2月14日出版的《新英格兰医学杂志》（New England Journal ofMedicine）上，为预后不良的甲状腺癌患者提供了新的希望。来自国家癌症研究所的消息称，美国每年约有5.6万新确诊的甲状腺癌患者，而且这一数字仍在上升。这些患者中大约5%将最终发展为转移性疾病，并且RAI无反应的转移性肿瘤患者的10年存活率大约为10%。

Memorial Sloan-Kettering的内分泌部主任和该研究的资深作者James A. Fagin博士（MD）说，在转移的甲状腺癌中已进行了许多试验来检验克服RAI耐药性的策略，但是并没有成功。既往研究显示，细胞吸收RAI的能力是由促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通道来控制的，因此，Fagin医生和他同事们验证了司美替尼（一种MAPK抑制剂）在这个通道上通过抑制遗传突变信号来逆转RAI耐药性。这种方法证明是有效的，特别是在含有RAS基因突变（MAPK通道的一个组成部分）的甲状腺癌患者中。

领导该项细胞和小鼠研究的Fagin说，“阻断这个关键的通道可增加碘吸收，使放射性碘治疗的潜在效应翻倍。”20例放射性碘耐药肿瘤患者在5天低碘饮食后，给予司美替尼。四周后，患者进行诊断性扫描以检测他们的肿瘤吸收的RAI值。8例患者包括所有5例NRAS基因变患者，都出现了碘吸收增加，这足以让患者从RAI治疗中获益。

RAI治疗后，5例患者已经确认部分应答，3例患者病情稳定。在随访6个月中，8例患者中有7例结局未改变。所有8例患者的血清甲状腺球蛋白水平（一种血液中的蛋白，用于筛选晚期甲状腺癌症）下降，并且未出现来自司美替尼的严重副作用。

这种治疗策略的优点是，较短的药物疗程就引起显著的临床疗效。最初的结果显示出RAS突变疾病的希望，但是，还需更大规模的试验来证实司美替尼是否能对更宽范围的晚期甲状腺癌亚型有效。

Memorial Sloan-Kettering将在今年晚些时候领导实施司美替尼的国际多中心III期临床试验研究。该研究将由阿斯利康资助，试验将招募近期因甲状腺癌已经扩散到附近组织或淋巴结而切除甲状腺（即甲状腺全切除术）的患者。