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本期JAMA Internal Medicine杂志报道了Li等人一项基于大型人群的病例对照研究，提示绝经后妇女长期使用钙离子通道阻滞剂(CCBs)会引起乳腺癌风险增加至少2倍。这不是首次发现CCB引起癌症风险上升的研究：1996年，Pahor等人报道老年人群中CCB使用者所有癌症的风险显著性增加72%，差异有统计学意义，其中乳腺癌风险增加65%，无统计学意义。1997年又一项老年人群队列研究报道CCBs使用者乳腺癌的相对风险为2.6倍，差异有统计学意义。然而这两项研究样本量均不大。

此后的大型病例对照研究和队列研究并未在所有癌症或乳腺癌领域证实CCB-癌症风险的相关性，有3项随机临床试验在5年的随访期内并未发现CCBs可引起癌症风险的增加。CCB-癌症假说走入了沉睡的冬眠期。

这项由Li等人完成的研究使上述假说得以复苏，该项试验着眼于长期使用CCB与乳腺癌风险之间的关联，特别是针对使用时间长达10年且目前仍在使用的人群。在对CCB使用与乳腺癌关系进行探索的既往研究中，纳入观察的受试者使用CCB的时间至少为5年且目前仍在使用，但均未发现有癌症风险的增加。在这项研究中，至少10年的时间（即使算不上太长也已足够）里共发现27例侵袭性导管癌，以及31例侵袭性小叶癌。

研究发现，乳腺导管癌和小叶癌的相对风险分别为2.4倍和2.6倍，有统计学意义。尽管风险值随着使用时间呈现明显的趋势，但使用5至9.9年的相对风险并未显著增加。虽然很少有使用者可评估确切的使用年限，但仍可得知曾经使用者（诊断前或接受评估前至少6个月不再使用CCBs）的相对风险大约为1.0。这些研究发现二氢吡啶及非二氢吡啶CCBs，长效CCBs和短效CCBs与雌激素受体阳性和雌激素受体阴性癌症的效应相似。

鉴于这些结果，研究者提出一个疑问：一个患者可以不间断地服用CCBs长达9.9年吗？答案是no，这是因为上述数据都来源于一项观察性研究，不能证明因果关系，更不足以改变临床实践。那么这些结果的说服力会因为观察性研究与生俱来的随机噪音而大打折扣吗？答案同样是no，这是因为来源于确定病例的数据使得长期使用CCB药物增加乳腺癌风险的假说具有了值得进一步探讨的意义。数据因一流的研究而具颇具说服力：这是一项基于人群的大型研究，从西雅图SEER监测体系筛选病例，病例反应率高(80%)，并对研究受试者采用最佳用药实践。

对照的选择方法（随机-数字化产生）和对照反应率(69%)易受到批评，这在病例对照研究中真实存在，对照和病例在人口统计学数据和健康相关特征方面非常相似，这增加了对照组存在的合理性。该研究的数据分析工作异常出色，为上述发现作出了多种解释。观察性研究中关于药物使用与癌症风险关系的偏倚产生的重要潜在原因是指征混淆。

在这项研究中，指征混淆可能意味着观察到的乳腺癌风险的增加并非缘于CCBs本身的活性，而是缘于作为CCBs使用原因的指征（通常为高血压，也不排除其它）。文章的作者通过对报道有高血压史的妇女作详细分析从而避免典型病例的指征混淆；这一分析使得长期CCB不间断使用造成风险增加的人群排除了由指征造成的干扰。

病例对照研究中的药物使用情况通过患者自我报告加以确定，在该项研究中同样因回忆偏倚的存在而受到质疑，而且病例和对照者回忆药物使用情况的精确度不一样。如果研究中对这种回忆偏倚加以适当处理，那么应该能看到所有抗高血压药物类型的风险均会增加。然而，作者并未观察到持续使用利尿剂、β-阻滞剂或血管紧张素转换酶抑制剂等人群相关风险的增加，并发现长期血管紧张素II拮抗剂使用者的风险出现了不明显的下降。这一效应的特异性从某种程度上抵消了对照组一些未知的选择性偏倚，也有望用于所有类型的抗高血压药物，而非仅限于CCBs。

所有非随机试验与生俱来的未知混杂因素所带来的潜在偏倚在本研究中也有存在。然而，在不存在不容忽视的未知混杂因素的前提下，CCB使用本身增加乳腺癌风险的假说需要引起人们的重视。

总之，该项研究提供了确凿的证据，支持长期使用CCB增加乳腺癌风险的假说。如果这项结论得到证实，那么它将产生显著的临床和公共健康意义。2009年，钙离子通道阻滞剂是美国第九类最常见的处方药，在超过9000万处方中都可见到，同时乳腺癌是女性最常见的癌症。乳腺癌风险增加2至3倍的发现在本研究中得到证实，长期使用CCB药物可能在影响乳腺癌风险的主要可改变因素中占据相当的地位。

因此努力去验证这些发现就显得非常重要。在General Practice Research Database 数据库及其他数据库中，CCB长期使用者的人口学因素、癌症、及处方药信息都将逐步积累，正在进行中的队列研究也正在收集这些相关信息。要想更精确地评估这些效应，可能需要更大更多的数据库信息。一般基于人群的观察性研究可甄别出长期药物服用的稀有不良反应，而随机临床试验对此无能为力。药物使用的后程监测相关的观察性研究具有重要的公共健康意义，现在也应应用于CCB长期服用与乳腺癌风险问题的探索。

信源地址：http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1723870