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综述：胃食管反流病内镜治疗现状 作者：胡海清 令狐恩强 来源：中华胃肠内镜电子杂志 日期：2017-05-31  胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)在世界范围内发病率较高，随着肥胖人口的增加发病率呈上升趋势。GERD的治疗一直以来都集中于应用质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)，抑制胃酸分泌及胃底折叠术增强胃食管连接部(gastroesophageal junction，GEJ)的解剖屏障。

 胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)在世界范围内发病率较高，随着肥胖人口的增加发病率呈上升趋势。GERD的治疗一直以来都集中于应用质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)，抑制胃酸分泌及胃底折叠术增强胃食管连接部(gastroesophageal junction，GEJ)的解剖屏障。由于患者依从性差、胆汁反流及食管对酸、胆汁等高度敏感等因素，约40%的患者PPIs疗效不佳，停药后大约75%-90%的患者反流症状会复发，单纯应用PPIs无法解决解剖缺陷和神经肌肉方面的缺陷，且长期应用PPIs可出现多种副作用。腹腔镜胃底折叠术虽可以解决症状反复发作的问题，但由于其不良反应的问题，只有不到5%的患者接受了胃底折叠术。有研究表明，胃底折叠术的长期疗效并不优于药物治疗。大约有25%-30%的GERD患者药物治疗效果不佳或不能耐受长期用药，但又不愿意接受外科手术治疗。因此，目前迫切需要针对GERD的新的治疗方案。内镜下治疗技术的出现，填补了这部分患者治疗的空白。

 GERD除传统的药物治疗及胃底折叠术外，逐渐出现了多种替代传统治疗方法的内镜新技术，内镜下射频消融(Stretta)、腔内折叠及缝合术、填充剂注射及植入治疗等，现将不同内镜下GERD治疗特点综述如下。

一、内镜下射频治疗（Radiofrequency treatment）

 射频是指频率在300KHz到300GHz的电磁波，利用射频所产生的热效应，可以对组织进行消融和切割，医用射频大多采用200KHz到750KHz的频率。Stretta是目前用于治疗GERD的射频器械，所采用的频率为465 KHz，由四通道的射频发生器和导管系统组成。2000年由美国食品药品管理局(the food and durg administration，FDA)批准内镜下射频技术Stretta用于治疗GERD。内镜下射频治疗是将Stretta射频治疗针经活检孔道送达齿状线附近刺入食管下端的肌层，通过热电偶自动调节输出能量，作用的靶组织是固有肌层，利用射频电流造成胃食管连接处及贲门肌层局部的热损伤而达到肌层 纤维化 目的，从而增加食管下端张力，降低组织顺应性起到抗反流作用。其防反流机制主要是两方面：(1)通过肌层损伤导致的纤维化使组织绷紧，增加食管下括约肌(lower esophageal sphinter，LES)厚度及压力，对餐后胃部扩张的抵抗力增加;(2)通过射频破坏某种神经组织，减少一过性食管下括约肌松弛(transient lower esophageal sphincter relaxation，TLESR)发生的次数。

 Stetta用于临床治疗以来，研究证实其安全性及有效性，其中包括1篇纳入18项研究的Meta分析和4篇随机对照研究。结果显示，射频治疗后主观反流症状评分及相关酸反流的客观测量包括DeMeeter评分和食管酸暴露有显著提高。上述结果使得Stretta技术在2013年成为美国胃肠内镜外科医生协会(the Society of American Gastrointestinal and Endoscopic Surgeons，SAGES)推荐的GERD首选的内镜下治疗方式。常见的并发症包括：发热、浅表黏膜损伤、胸痛、一过性的吞咽困难等。然而，也有严重并发症的个案报道，包括食管穿孔和误吸性肺炎。

 射频治疗是一种微创的内镜下治疗GERD的方法，适用于对PPIs治疗有反应但不能耐受长期用药或手术治疗的患者，可有效的改善反流症状，疗效可持续较长时间，且具有较好的安全性。研究证实了Stretta射频治疗的有效性、安全性、持久性及可重复性，与其他GERD的治疗方式并不冲突，甚至可在胃底折叠术失败后进行。

 Stretta可能是最为经济的GERD内镜下治疗方式，应考虑将Stretta技术作为GERD传统治疗方式的可行补充方案或替代方案。

二、内镜下腔内折叠及缝合技术

 内镜下腔内折叠术及缝合技术根据所用的器材不同包含多种方法。

1.内镜下贲门缝合术（endoluminal gstroplication，ELGP）：

 ELGP又称胃镜下缝合治疗(endoscopic suturing)或内镜下胃折叠术(endoscopic gastroplasty)，目前外文尚无统一名称。Swain和Mills在1986年首次研制了内镜下缝合器械，1994年Swain等首先将胃镜下缝合治疗应用于人体，经过数年观察及器械改进逐渐应用于临床，2001年Klipi等将其应用于治疗GERD。ELGP是用Endocinch缝合系统(BARD公司，美国)安装在胃镜前端，于直视下在GEJ进行缝合胃壁组织形成皱褶，增加贲门附近紧张度，延长腹腔内食管的长度，有效紧缩GEJ、增强反流屏障，发挥治疗作用。目前采用的缝合方式主要有2种，即沿小弯侧进行的纵行缝合和沿贲门四周进行的环行缝合。ELGP的有效性及安全性在亚洲人群的研究报道比较有限。一项在日本进行的多中心前瞻性研究评估ELGP的长期和短期疗效，对48例患者进行48个月的随访，胃灼热症状完全缓解率为54%-66%，药物停用或减量率为65%-76%，没有发生死亡及严重的不良事件，少数轻微的不适可自行缓解。早期研究证实了其2年内的安全性及有效性，而随后的随机空白对照研究结果显示反流评分虽有改善，但食管酸暴露却无明显变化，其后的研究结果亦不尽如人意，BARD公司已停产该设备。

2.内镜下全层折叠术：

 内镜下全层折叠术(endoscopic full-thickness plication)，是经食管放置 一种胃腔内折叠器，胃镜经折叠器中央的套管孔道进入胃内，于直视下操作折叠器的钳夹，在GEJ进行 透壁缝合，在贲门至少进行一次折叠以增强反流屏障，目的在于重建GEJ的瓣膜抗反流机制。2003年获得FDA批准，却在不久后由于部分设备存在问题需行外科手术回收而召回;其改良版本在2007年再次获得FDA批准。有研究表明术后3个月反流症状明显缓解，5年内反流评分及PPIs依赖均有明显改善，且无远期并发症。与射频治疗相比，折叠术的反流症状改善更明显，而其他指标无明显差异。与腹腔镜下抗反流手术相比在减少酸反流、非酸反流以及改善反流评分方面更有优势，且内镜下折叠术的并发症较少。

3.经口无切口胃底折叠术（transoralincisionless fundoplication，TIF）：

 TIF是应用EsophyX设备在腔内实现胃底折叠术的特殊装置进行治疗，EsophyX在2007年获FDA批准用于内镜下治疗GERD。由 控制手柄、可以通过内镜的管状复位器、位于装置前端的可反折的铸模器、螺旋形牵引针以及可以由复位器的侧孔伸出的穿剌针和加固器组成，不经外科切口模仿抗反流的外科手术进行胃食管折叠，重建His角，减少食管裂孔疝，增加食管长度，形成单向GEJ屏障，可减少TLESR发生频率、降低GEJ的扩张程度，有效控制反流症状。

 运用EsophyX设备可重建解剖结构，在胃食管交界处形成胃食管抗反流瓣，既可缩小裂孔疝，又增加了 LES压力，一些临床研究已经证实其安全性及有效性，为求尽量达到腹腔镜下胃底折叠术的标准，设备已几经修正，早期数据无法证实最新设备的有效性及安全性。有研究证实了该设备可有效减轻顽固性GERD患者的反流症状。近期，有多中心前瞻性研究证实了其在3年随访期内获得了稳定的症状缓解、糜烂性食管炎的治愈和停止PPIs治疗。然而，有多项研究证实其在改善食管酸暴露方面无作用，约36%的患者在3年后需行补救性手术。

4.内镜下胃底折叠术（medigus ultrasonic surgical endostapler，MUSE）：

 MUSE是2014年获FDA批准的新技术。MUSE系统是一种整合在内镜上的腔内胃底折叠装置，由内镜、摄像头、超声探头和缝合装置组，在操作时，通过反转镜身，用缝合装置夹住组织，在超声探头的辅助下完成缝合。在临床前的动物实验中均完成了满意的部分胃底折叠，无手术操作相关的并发症发生。Zacherl等发表的多中心、前瞻性研究在69例患者中评估了这一内镜治疗方式的效果。随访6个月的数据显示其应用前景良好，73%的患者GERD相关生活质量评价(GERD-health related quality of life，GERD-HRQL)改善 50%，64.6%的患者停用了PPIs，有2例出现了严重并发症，包括脓胸和上消化道出血。内镜下缝合不除外损伤周围器官组织的可能性，其有效性及持久性尚待进一步研究证实。

 TIF技术包含多种设备，然而目前已有的设备均存在一些问题，如Endocinch折叠系统与外科胃底折叠术相比无明显优势且持久性较差，Esophyx需行补救性手术、MUSE缺乏安全性、远期疗效及预后数据等。TIF或可用于某些手术风险高需低侵袭性操作的患者，但安全性及有效性需临床进一步验证。

三、内镜下填充剂注射或植入治疗

 内镜注射或植入治疗是胃镜直视下通过注射针在食管远端将一种生物可溶性惰性材料或硬化剂注射或植入至LES，增加食管下括约肌的张力，从而创造解剖性的反流屏障，达到抗反流的作用，是一种较为简单的抗反流方法。目前报道使用的材料有胶原、硬化剂、多聚四氟乙烯(Teflon)、聚甲基丙烯酸甲 醋(polymethylmethacrylate，PMMA )，乙块基乙烯基(Enteryx)及可膨胀的水凝胶假体，分别在下食管括约肌(或贲门)黏膜下注射以减少胃食管酸反流和GERD的症状。该技术操作简单，但有不少试验证实了其安全性及有效性均较差。

 Enteryx固体生物聚醋，是一种乙燦醇聚合物，由于发生严重的不良事件而被叫停。Fockens等发明了 看门人 (gatekeeper)抗反流系统，是在GEJ黏膜下层植入可膨胀的水凝胶假体，因其有效性差、 不良事件多发而由生产商主动召回，其他制剂因缺乏研究数据而未能获得FDA批准。PMMA制成的珠型注射剂已成功用于泌尿外科及整形外科。注射PMMA后3个月内明胶被巨噬细胞吞噬，由PMMA刺激产生的纤维和胶原组织代替。PMMA在注射前需进行皮试和明胶抗体滴度测定。Feretis等在10例难治性或PPIs依赖性GERD患者中进行了内镜下黏膜下层PMMA植入术，有7例完全停止了药物治疗，内镜随访表明部分患者的食管炎得到治愈，没有发现肉芽肿和溃疡形成。超声内镜证明所有患者的PMMA持续存在。一项小型研究证实了其治疗GERD患者的有效性，随后其研究的有效性进一步在猪模型上得到了证实，并建议优化注射技术以减少并发症，增加PMMA珠的剂量以防止移位。虽然PMMA被批准用于化妆品，但尚未获得批准在GERD患者身上应用。

 内镜下注射用于治疗GERD理论上虽然可行，但临床研究却发现其有效性与安全性均较差，尤其需注意误将填充剂注射至邻近器官如主动脉或引起邻近器官的损伤。此外，尚不明确食管下段的被动抵抗酸反流能否真正影响TLESR或GERD，需要进一步研究该技术是否能够用于治疗GERD。

四、其他抗反流内镜技术

 随着内镜技术的进步，用于治疗GERD的内镜技术不断出现，包括：内镜下黏膜缝合术(endoscopic suturing device)、抗反流黏膜切除术(anti-reflux mucosectomy，ARMS)及令狐恩强教授首创的经 口内镜下责门缩窄术(peroral endoscopic cardial constriction，PECC)等，近期疗效显著但处于早期研究阶段，还需要大量的临床研究证据。

 1.ARMS是近期日本的学者报道了使用传统的ESD技术进行抗反流黏膜切除术。这一技术通过在齿状线上下进行长约3cm的新月形黏膜切除，其中切除食管侧1cm、胃侧2cm，利用术后瘢痕狭窄重塑抗反流屏障。一项研究纳入了10例接受ARMS术的患者，结果显示患者GERD症状显著改善，其中2例行环周切除的患者需要球囊扩张来改善远端食管狭窄所带来的症状，所有患者均在术后停用了PPIs。

 2.PECC是令狐恩强教授首创的治疗GERD的新技术，是将套扎器安装于胃镜前端，直视下于齿状线上方大弯及小弯侧吸引套扎黏膜及黏膜下部分肌层形成皱褶，增加贲门口附近紧张度以减轻反流。研究显示，GERD患者PECC治疗后症状明显改善，停用抑酸药或药量减少，酸反流持续时间及反流次数明显减少，生活质量明显改善，胃镜所见食管糜烂减轻或愈合。无操作相关的严重并发症发生，仅有少量出血及胸骨后轻微疼痛，但发生率低、恢复快，说明该方法是安全的。

 尽管上述探索性的研究显示是有前景的内镜治疗技术，但仍需大样本和长期随访来证实这些术式的效果。另外，术后狭窄所致的吞咽困难也将影响ARMS技术的推广。

五、结论

 GERD患者除传统手术治疗外，尚有低侵入性治疗方法可供选择。GERD内镜下治疗方式中的Stretta射频消融技术，已有多项研究证实了有效性及安全性;内镜下折叠术或缝合术操作复杂，且研究结果不理想;内镜下注射技术的安全性及有效性均较差。抗反流黏膜切除及内镜下贲门缩窄术缺乏长期疗效观察，还需临床进一步研究。随着内镜技术的不断进步，需要进一步研究来明确适合特定患者的治疗方式。

 文献来源：中华胃肠内镜电子杂志，2017，4(1)：36-40