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 2017年5月10日，美国FDA加速批准了Pembrolizumab（Keytruda）联合培美曲塞+卡铂用于既往未经治疗的无突变的晚期NSCLC患者（非鳞癌）的治疗。

 2017年5月10日，美国FDA加速批准了Pembrolizumab(Keytruda)联合培美曲塞+卡铂用于既往未经治疗的无突变的晚期NSCLC患者(非鳞癌)的治疗。

 这项适应症的获批使得Keytruda的说明书再次更新(之前的一次是2017年02月份的更新)，而且把免疫单抗对于肺癌的治疗带入了一个新阶段，即联合化疗的全新治疗模式。

 该适应症的批准是基于一项名为KEYNOTE-021的多中心、开放、多批患者入组的临床研究，本研究设置中的G1患者群总计入组了123例晚期或转移性的非鳞状NSCLC患者，且全部患者既往未接受过任何全身治疗。全部患者的中位年龄为64岁，约48%的患者为65岁或以上的，研究中患者随机分组进入到试验组，即免疫单抗联合化疗组，亦或是对照组，即单用化疗组。试验组中的剂量和用法为Pembrolizumab 200mg固定剂量每三周方案，联合培美曲塞+卡铂(PC：Pem 500mg/m2 Carbo AUC=5)进行总计四个周期的一线联合治疗，随后予以Pembrolizumab进行序贯维持治疗，直至该药累计使用至多24个月封顶(实验组 n=60)，而另外一组(对照组 n=63)则选择培美曲塞+卡铂(PC)的三周方案作为对照。研究者可选择培美曲塞作为两组中可选的维持治疗药物。分层因素理所当然也考虑了肿瘤的PD-L1表达(TPS 1% vs TPS 1%)。

 结果显示实验组的免疫联合化疗(下图左)较对照组单用化疗(下图右)，显着的提高了ORR，并延长了PFS时间。Pembrolizumab联合两药化疗的ORR高达55%，而对照组单用两药化疗有效率为29%(p = 0.0032)。

 再在所有有效的患者人群中观察持续缓解的时间，其中实验组中缓解持续时间超过6个月的患者比例为93%，在对照组中这一比例也达到81%。基于培美曲塞既往的Paramount研究，本研究在两组中都允许培美曲塞进行单药的原药维持治疗，这一设计尊重目前一线使用含培美曲塞方案的原药维持的标准原则，对于患者来说是很有意义的，既使得对照组中更多化疗获益的患者能够持续缓解，也在试验组中观察了加以派姆单抗后，患者得到持续缓解的比例进一步提升，说明免疫单抗在维持治疗应用的潜在价值，复现了PD-1治疗普遍具有 有效则效果持续 的特点(本研究中对比维持阶段的疗效，其前提是两组中一线4个周期后维持阶段使用培美曲塞的比例相似，研究数据中提示在试验组中维持阶段使用培美的患者比例为85%，对照组中为69%，略有差异。另外有一项曾在2016年ASCO上披露的名为KEYNOTE-189的III期研究目前还没有数据，它的维持阶段设计比较培美原药维持和培美加派姆两药原药维持，随后更是允许Pembrolizumab进展后跨线!这个数据前沿君觉得非常值得期待，如果免疫的一线加维持与不用免疫的对照组PFS能够拉开，则非鳞癌的维持治疗可能从化疗原药维持模式升级为化疗+免疫的原药维持模式)。

 另外PFS时间上，试验组中位为13.0个月，对照组为8.9个月(p = 0.0205)，疾病进展的风险显着下降了47%。有意思的是探索性分析的结果：对肿瘤PD-L1的表达高低做分层分析，在PD-L1低表达(TPS 1%)的时候，实验组与对照组的有效率分别为57%和13%，而在PD-L1高表达时(TPS 1%)实验组与对照组的有效率分别为54%和38%。是的，您没看错，当联合化疗时，PD-L1表达的高或低对免疫+化疗这一模式似乎影响不大，而PD-L1表达低的时候，单用化疗的有效率明显比PD-L1表达高的时候差了很多... 想想同一个药物在NSCLC一线单用的必要条件就是PD-L1高表达，所以这里前沿君也百思不得其解...

 OS目前尚未达到中位...

 在安全性数据方面(数据较之前2016柳叶刀原文有更新可能产生一点点出入)，PC两药化疗的基础上加用Pembrolizumab让不良反应的发生率有所提高。发生SAE的概率在实验组中为41%，而对照组单用PC为28%。

 使用Pembrolizumab联合PC常见的AE(全部级别)及发生率：

 乏力(71%)

 恶心(68%)

 便秘(51%)

 常见的3-4级的AE及发生率：

 乏力(3.4%)

 呼吸困难(3.4%)

 恶心(1.7%)

 呕吐(1.7%)

 腹泻(1.7%)

 皮疹(1.7%)

 有10%的患者因副反应而停用Pembrolizumab，最常见的原因(仅统计 2%)为严重的肾损伤(发生率为3.4%)，其他可能出现的与pembrolizumab相关的免疫介导的副反应还包括肺炎、肠炎、肝炎、肾炎、内分泌异常等，针对于这些可能出现副反应，根据具体情况应及时暂停或中止Pembrolizumab的使用，并及时予以适当的激素进行处理。

 原始出处：

 Langer CJ， Gadgeel SM，et al. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced， non-squamous non-small-cell lung cancer： a randomised， phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. Lancet Oncol. 2016 Nov.