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想不到的发热原因，竟然是药物的“反戈一击”
发布时间：2017-05-18 08:59 类别：医学前沿资讯 标签：发热 反戈 来源：未知
35岁的男性患者××，因咳嗽、咯痰、胸痛伴发热就诊。测体温39.7℃ ，外周白细胞计数 15.6×109/ L，中性粒细胞93%，行肺部CT检查后，诊断为“肺炎”。
35岁的男性患者 ，因咳嗽、咯痰、胸痛伴发热就诊。测体温39.7℃ ，外周白细胞计数 15.6 109/ L，中性粒细胞93%，行肺部CT检查后，诊断为 肺炎 。 既往无药物食物过敏史，予哌拉西林钠他唑巴坦钠(皮试结果阴性) 4.5g q8h进行抗感染治疗。1周后患者症状明显减轻，复查实验室指标均已基本正常。 住院第8天，突发高热并寒颤，体温最高可达40.3℃，立刻给予地塞米松2mg + 0.9%NS100ml静脉滴注，后体温逐渐下降至正常，为巩固治疗，继续使用哌拉西林钠他唑巴坦后再次出现高热，急查血常规，WBC总数正常，中性粒细胞及嗜酸性粒细胞升高，临床症状仅表现为体温升高伴寒冷、寒颤，排除感染加重及其他有关因素，且症状发生在静脉滴注哌拉西林钠他唑巴坦钠后，考虑是由哌拉西林钠他唑巴坦钠导致的药物热，遂停用哌拉西林钠他唑巴坦钠，停止使用后观察未再出现发热情况。 病例分析 本例患者使用哌拉西林钠他唑巴坦钠后高热突作，在时间上有合理的先后关系，停药后未再次出现发热症状且无其他可疑因素，故可确定发热由哌拉西林钠他唑巴坦钠引起的。哌拉西林是广谱半合成青霉素，对多种G+、G-的需氧菌及厌氧菌均有效，他唑巴坦是 -内酰胺酶强抑制剂，二者组成的复方制剂哌拉西林钠他唑巴坦钠增加并扩展了哌拉西林的抗菌谱，从而对哌拉西林及其他 -内酰胺类耐药的产 -内酰胺酶细菌具有高度的活性，临床上常用于下呼吸道感染、泌尿系感染、腹腔感染、皮肤软组织感染、细菌性败血症、骨关节感染及多种细菌混合感染等[2]。常见的不良反应主要有过敏反应、发热、头晕、头痛、躁动不安，皮肤反应，如皮疹、瘙痒;胃肠系统症状，如恶心、呕吐、腹泻等[3]。 药物热的概念 药物热是指药物直接或间接引起的发热，待停药后体温降至正常的一种不良反应，是常见的药源性疾病。但其临床表现多样化，有或无伴随症状，发热可作为唯一或主要的表现，发生时间可长可短，不同种类药物也有所不同，同时发热也是很多感染性疾病的症状，而对于药物热目前没有明确的特异的诊断标准，故早期很难明确诊断，很容易误诊为感染，或原有感染没得到控制，而换用更高级的抗菌药物，延长了住院时间，增加了药物不良反应，造成不必要的医疗资源浪费，更甚者会危及患者生命。 药物热的机制 大量临床实践证明，几乎所有的药物均可致热，只不过发生的概率有所不同。药物热常见于抗菌药物、抗结核药、中药制剂、酶类及生物化学药等，其中以抗菌药物尤其是 -内酰胺类(青霉素类、头孢菌素类) 最常见[4]，以过敏反应居多[5]。可能与其分子量较小、属半抗原、易与蛋白结合有关，按发病机制属于Ⅲ型(免疫复合物型) 变态反应，常与特异性体质有关。 -内酰胺类抗生素所致药物热常表现为体液免疫及细胞免疫双重异常，表现为外周血IgG、Ig A、IgM、CD3+、CD4+、CD8+值明显增高，表明在该类药物热患者中， -内酰胺类药物不仅诱导机体内B淋巴细胞大量克隆增殖，转化为浆细胞，合成大量免疫球蛋白，而且能刺激外周血CD4+、CD8+T 细胞克隆增殖。 药物热的临床特点 1. 好发人群：发生药物热的患者以 60岁者居多，可能与老年患者免疫功能减退，并伴有较多基础疾病有关。特异性过敏体质患者平时对食物及药物均有过敏现象，应警惕药物热可能，少数患者伴头痛，肌肉关节酸痛、寒战等，部分患者可伴皮疹、哮喘等其他过敏症状以及淋巴结增大、血嗜酸粒细胞计数升高表现。 2.发热时间：发热与用药时间有关，多见于用药后1～2周，大多数体温 38.5℃，热型不规则，无明显规律，高峰多在下午4：00 至午夜，在夜间体温即可降至正常，次日用药后再次发热。这可能是经过一段时间连续用药后，药物作为全抗原或半抗原与体内蛋白结合后刺激机体产生抗体，形成抗原-抗体免疫复合物被单核吞噬细胞吞噬后释放内源性致热原而引起患者发热。故当患者连续用药达到一定时间和单位累积量时再次出现发热伴随/不伴随一些非感染的症状，且没有明确新增感染时，应首先考虑药物热。药物热多出现在白天，与药物在白天服用有关。而大多感染性疾病患者白天体温正常或低热，夜间体温上升[6]，二者可从发热时间上加以鉴别。 3. 恢复时间：绝大多数患者停药1~2天后，体温恢复正常，少数患者体温较高，用糖皮质激素后也恢复正常，并无反弹。 4. 实验室检查：可有异常，但无明显规律可循，白细胞可轻度升高，可能和机体的应激反应有关，可见肝功能轻度异常、乳酸脱氢酶升高等现象。 5. 特殊类型：药物热常伴药疹，但也有不伴药疹的单纯性药物热，表现为寒战发热，可伴有周身不适、头痛、肌肉疼痛、关节痛、淋巴结肿痛和消化系统症状等，继而出现皮疹、血管神经性水肿等。 药物热的诊断与鉴别诊断 在临床上药物热通常与感染性发热相混淆，误诊率较高，给临床药物治疗带来很大的困扰和矛盾。感染性疾病中，发热是最常见的临床表现之一，而使用抗菌药物是感染性疾病最主要的治疗手段，因此，在临床抗感染治疗过程中，明确药物热的诊断十分重要。然而，目前缺乏特异性诊断标准，主要采取排除性诊断判断用药与发热之间的关联性，综合用药史、临床表现、停用可疑致热药物、再激发试验和实验室检查等进行判断。再激发试验对于确诊药物热具有重要意义，但鉴于可能产生严重的危害，临床一般不轻易采用。 药物热的诊断标准为： (1) 感染性发热者应用抗菌药物后，体温一度下降，继续用药，体温再次上升。 (2) 原有感染性发热者，在应用抗菌药物后体温反较用药前更高，有的可追溯到有同样用药发热史。 (3) 发热或体温较前增高不能用原有的感染来解释，且无继发感染的证据，患者虽有高热，但一般状况良好。 (4) 停用可疑药物后体温迅速下降，再用同种药物再次发热者。 符合上述第4条及其他任何一条伴或不伴有皮疹等其他过敏反应症状，即诊断为药物热[7]。 药物热的处理 药物热的处理方法是停止所有可疑药物，体温过高可使用物理降温，必要时可静脉注射或口服糖皮质激素，也可给予小剂量解热镇痛药。一般在停药后48～72h 消失，皮疹严重者或者药物清除代谢较慢者停药后热度可持续较长时间。小儿及老年人由于免疫机能低下，易发生免疫功能紊乱，所以更要注意。当可疑存在药物热时，是否停药或行药物激发试验都需谨慎，确保患者受益最大化。 参考文献 1. 宋芳，常姗，王霜.注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠致药物热1例[J.中国药业，2016，9( 2A)：143. 2.谢颖，赵宏，龙恩武.哌拉西林钠他唑巴坦钠致药物热30例临床分析[J].中国药业，2015，(13)：49-51. 3.师艳芳，武剑，齐晓莲，等.哌拉西林钠舒巴坦钠引起高热、白细胞减少1例[J].中国现代药物应用，2014，(4)：177-178. 4.杨海，王帅.哌拉西林引起药物热1例[J].中国执业药师，2012，9(7)：38-39. 5. 王雨萍，马一平.可致药源性发热的常见药物概述[J].医学综述，2010，16( 5)：738-739. 6. 滕晓芸，任霖. 抗生素致药物热 32 例报告[J].宁夏医学杂志，2012，34( 10)：1061-1062. 7. 张峻，朱立勤，蒋萍，等.某院呼吸科开展药学服务的体会[J].中国药房，2008，19( 14)：1116-1117.
35岁的男性患者 ，因咳嗽、咯痰、胸痛伴发热就诊。测体温39.7℃ ，外周白细胞计数 15.6 109/ L，中性粒细胞93%，行肺部CT检查后，诊断为 肺炎 。 既往无药物食物过敏史，予哌拉西林钠他唑巴坦钠(皮试结果阴性) 4.5g q8h进行抗感染治疗。1周后患者症状明显减轻，复查实验室指标均已基本正常。 住院第8天，突发高热并寒颤，体温最高可达40.3℃，立刻给予地塞米松2mg + 0.9%NS100ml静脉滴注，后体温逐渐下降至正常，为巩固治疗，继续使用哌拉西林钠他唑巴坦后再次出现高热，急查血常规，WBC总数正常，中性粒细胞及嗜酸性粒细胞升高，临床症状仅表现为体温升高伴寒冷、寒颤，排除感染加重及其他有关因素，且症状发生在静脉滴注哌拉西林钠他唑巴坦钠后，考虑是由哌拉西林钠他唑巴坦钠导致的药物热，遂停用哌拉西林钠他唑巴坦钠，停止使用后观察未再出现发热情况。 病例分析 本例患者使用哌拉西林钠他唑巴坦钠后高热突作，在时间上有合理的先后关系，停药后未再次出现发热症状且无其他可疑因素，故可确定发热由哌拉西林钠他唑巴坦钠引起的。哌拉西林是广谱半合成青霉素，对多种G+、G-的需氧菌及厌氧菌均有效，他唑巴坦是 -内酰胺酶强抑制剂，二者组成的复方制剂哌拉西林钠他唑巴坦钠增加并扩展了哌拉西林的抗菌谱，从而对哌拉西林及其他 -内酰胺类耐药的产 -内酰胺酶细菌具有高度的活性，临床上常用于下呼吸道感染、泌尿系感染、腹腔感染、皮肤软组织感染、细菌性败血症、骨关节感染及多种细菌混合感染等[2]。常见的不良反应主要有过敏反应、发热、头晕、头痛、躁动不安，皮肤反应，如皮疹、瘙痒;胃肠系统症状，如恶心、呕吐、腹泻等[3]。 药物热的概念 药物热是指药物直接或间接引起的发热，待停药后体温降至正常的一种不良反应，是常见的药源性疾病。但其临床表现多样化，有或无伴随症状，发热可作为唯一或主要的表现，发生时间可长可短，不同种类药物也有所不同，同时发热也是很多感染性疾病的症状，而对于药物热目前没有明确的特异的诊断标准，故早期很难明确诊断，很容易误诊为感染，或原有感染没得到控制，而换用更高级的抗菌药物，延长了住院时间，增加了药物不良反应，造成不必要的医疗资源浪费，更甚者会危及患者生命。 药物热的机制 大量临床实践证明，几乎所有的药物均可致热，只不过发生的概率有所不同。药物热常见于抗菌药物、抗结核药、中药制剂、酶类及生物化学药等，其中以抗菌药物尤其是 -内酰胺类(青霉素类、头孢菌素类) 最常见[4]，以过敏反应居多[5]。可能与其分子量较小、属半抗原、易与蛋白结合有关，按发病机制属于Ⅲ型(免疫复合物型) 变态反应，常与特异性体质有关。 -内酰胺类抗生素所致药物热常表现为体液免疫及细胞免疫双重异常，表现为外周血IgG、Ig A、IgM、CD3+、CD4+、CD8+值明显增高，表明在该类药物热患者中， -内酰胺类药物不仅诱导机体内B淋巴细胞大量克隆增殖，转化为浆细胞，合成大量免疫球蛋白，而且能刺激外周血CD4+、CD8+T 细胞克隆增殖。 药物热的临床特点 1. 好发人群：发生药物热的患者以 60岁者居多，可能与老年患者免疫功能减退，并伴有较多基础疾病有关。特异性过敏体质患者平时对食物及药物均有过敏现象，应警惕药物热可能，少数患者伴头痛，肌肉关节酸痛、寒战等，部分患者可伴皮疹、哮喘等其他过敏症状以及淋巴结增大、血嗜酸粒细胞计数升高表现。 2.发热时间：发热与用药时间有关，多见于用药后1～2周，大多数体温 38.5℃，热型不规则，无明显规律，高峰多在下午4：00 至午夜，在夜间体温即可降至正常，次日用药后再次发热。这可能是经过一段时间连续用药后，药物作为全抗原或半抗原与体内蛋白结合后刺激机体产生抗体，形成抗原-抗体免疫复合物被单核吞噬细胞吞噬后释放内源性致热原而引起患者发热。故当患者连续用药达到一定时间和单位累积量时再次出现发热伴随/不伴随一些非感染的症状，且没有明确新增感染时，应首先考虑药物热。药物热多出现在白天，与药物在白天服用有关。而大多感染性疾病患者白天体温正常或低热，夜间体温上升[6]，二者可从发热时间上加以鉴别。 3. 恢复时间：绝大多数患者停药1~2天后，体温恢复正常，少数患者体温较高，用糖皮质激素后也恢复正常，并无反弹。 4. 实验室检查：可有异常，但无明显规律可循，白细胞可轻度升高，可能和机体的应激反应有关，可见肝功能轻度异常、乳酸脱氢酶升高等现象。 5. 特殊类型：药物热常伴药疹，但也有不伴药疹的单纯性药物热，表现为寒战发热，可伴有周身不适、头痛、肌肉疼痛、关节痛、淋巴结肿痛和消化系统症状等，继而出现皮疹、血管神经性水肿等。 药物热的诊断与鉴别诊断 在临床上药物热通常与感染性发热相混淆，误诊率较高，给临床药物治疗带来很大的困扰和矛盾。感染性疾病中，发热是最常见的临床表现之一，而使用抗菌药物是感染性疾病最主要的治疗手段，因此，在临床抗感染治疗过程中，明确药物热的诊断十分重要。然而，目前缺乏特异性诊断标准，主要采取排除性诊断判断用药与发热之间的关联性，综合用药史、临床表现、停用可疑致热药物、再激发试验和实验室检查等进行判断。再激发试验对于确诊药物热具有重要意义，但鉴于可能产生严重的危害，临床一般不轻易采用。 药物热的诊断标准为： (1) 感染性发热者应用抗菌药物后，体温一度下降，继续用药，体温再次上升。 (2) 原有感染性发热者，在应用抗菌药物后体温反较用药前更高，有的可追溯到有同样用药发热史。 (3) 发热或体温较前增高不能用原有的感染来解释，且无继发感染的证据，患者虽有高热，但一般状况良好。 (4) 停用可疑药物后体温迅速下降，再用同种药物再次发热者。 符合上述第4条及其他任何一条伴或不伴有皮疹等其他过敏反应症状，即诊断为药物热[7]。 药物热的处理 药物热的处理方法是停止所有可疑药物，体温过高可使用物理降温，必要时可静脉注射或口服糖皮质激素，也可给予小剂量解热镇痛药。一般在停药后48～72h 消失，皮疹严重者或者药物清除代谢较慢者停药后热度可持续较长时间。小儿及老年人由于免疫机能低下，易发生免疫功能紊乱，所以更要注意。当可疑存在药物热时，是否停药或行药物激发试验都需谨慎，确保患者受益最大化。 参考文献 1. 宋芳，常姗，王霜.注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠致药物热1例[J.中国药业，2016，9( 2A)：143. 2.谢颖，赵宏，龙恩武.哌拉西林钠他唑巴坦钠致药物热30例临床分析[J].中国药业，2015，(13)：49-51. 3.师艳芳，武剑，齐晓莲，等.哌拉西林钠舒巴坦钠引起高热、白细胞减少1例[J].中国现代药物应用，2014，(4)：177-178. 4.杨海，王帅.哌拉西林引起药物热1例[J].中国执业药师，2012，9(7)：38-39. 5. 王雨萍，马一平.可致药源性发热的常见药物概述[J].医学综述，2010，16( 5)：738-739. 6. 滕晓芸，任霖. 抗生素致药物热 32 例报告[J].宁夏医学杂志，2012，34( 10)：1061-1062. 7. 张峻，朱立勤，蒋萍，等.某院呼吸科开展药学服务的体会[J].中国药房，2008，19( 14)：1116-1117.
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