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现有免疫治疗搞不定的前列腺癌，被华人科学家用新方法搞定了
发布时间：2017-04-26 08:45 类别：医学前沿资讯 标签：新方法 搞定了 来源：未知
现有免疫治疗搞不定的前列腺癌，被华人科学家用新方法搞定了
作者：许宜添 来源：奇点网 日期：2017-04-24
在美国，前列腺癌作为一种发病率排名第一，死亡率排名第四的癌症，让美国男性饱受折磨。尤其是其中一种叫做耐雄激素限制疗法的转移性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)，更是要命，五年存活率只有 28%［4］。被誉为癌症治疗新希望的免疫疗法目前对 mCRPC 一点办法也没有［5-7］，二期临床实验（NCT02601014）表示 CTLA-4／PD- 1 抗体对 mCRPC 没有很大的作用。
在美国，前列腺癌作为一种发病率排名第一，死亡率排名第四的癌症，让美国男性饱受折磨。尤其是其中一种叫做耐雄激素限制疗法的转移性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)，更是要命，五年存活率只有 28%[4]。被誉为癌症治疗新希望的免疫疗法目前对 mCRPC 一点办法也没有[5-7]，二期临床实验(NCT02601014)表示 CTLA-4/PD- 1 抗体对 mCRPC 没有很大的作用。 3 月初，来自美国 MD Anderson 癌症研究中心的 Y. Alan Wang 和 Ronald A. DePinho 教授研究团队发现，mCRPC 之所以对免疫治疗也没啥反应，与癌细胞的「狗腿子」髓源抑制细胞(Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)有很大关系。 他们发现，在给患者使用现有的 CTLA-4/PD- 1 抗体的同时，在用上控制髓源抑制细胞的药物，可以达到抑制 mCRPC 的功效。这是抑制 MDSC 药物和现有的 CTLA-4/PD- 1 抗体单独无法实现的事，只有两者一起使用才能达到抑制 mCRPC 的作用[1]。Wang 和 Ronald A. DePinho 教授团队的这一研究成果 3 月底刊登在《自然》杂志上。文章的第一作者是今年在美国圣母大学(University of Notre Dame)执教的华人科学家 Xin Lu 博士。 Ronald DePinho 教授表示，「相当一部分接受了雄激素阻断疗法的前列腺癌晚期患者往往会复发并恶化成致命的 mCRPC。虽然免疫位点抑制剂疗法对很多癌症都有效果，但是对于这一种特殊的前列腺癌，免疫位点抑制剂疗法的效果就没那么成功了。这也是我们寻找特异疗法来克服这一个难题的动机。」 那这种难治的前列腺癌究竟是什么凶险的癌症呢?首先，前列腺癌细胞很依赖睾酮素(testosterone)来增殖[2,3]，那么一种相对应的治疗手段就是荷尔蒙疗法，包括使用药物限制身体合成睾酮素或者阻止睾酮素到达癌细胞所在位置，或者手术方法切除睾丸。 荷尔蒙疗法对几乎所有的前列腺癌患者都有效果，然而一段时间之后，大部分患者都会出现耐药性，癌细胞继续增长，这种情况就称为耐雄性激素限制疗法的前列腺癌(castration-resistant prostate cancer, CRPC)。 这些研究人员从以前别人的工作了解到，一种叫髓源抑制细胞(Myeloid-derived suppressor cells, 以下简称 MDSCs)的细胞数量跟前列腺特异抗原水平和前列腺癌患者的癌细胞转移程度成正相关[8-10]。另外在小鼠前列腺癌模型中，这种细胞会促进肿瘤的形成[11]和发展[12]。总体说来，MDSCs 在前列腺癌里就是坏消息。那这个 MDSC 究竟是哪里来的细胞? MDSC 来源于骨髓中的造血干细胞，和我们身体里面的几种白细胞同样来源于骨髓，包括能杀灭细菌和病毒的中性粒细胞和巨噬细胞，这就是 MDSC 名字中「髓源」的含义。那为什么都是同一个妈生的，MDSC 反而去帮助癌细胞呢? 其实 MDSC 的形成与癌细胞有密切关系!现有的研究表示，MDSC 是因为慢性疾病或者癌症才会产生。癌细胞能够分泌一系列的生长因子，来促进 MDSC 的产生。 大量的 MDSC 能够进入肿瘤的老巢，帮助其癌细胞「主人」抑制巨噬细胞，T 细胞和 NK 细胞对癌细胞的杀伤作用，也就是 MDSC 名字中「抑制」的含义。 MDSC 抑制正常细胞杀伤作用的机制现在众说纷纭，现在没有统一说法，有很多研究发现不同的机制：它可以分泌细胞因子如 TGFbeta，IL10 来抑制 T 细胞，NK 细胞的分裂增殖，也可以通过生成过氧化物和过氮化物来抑制正常细胞的增殖。MDSC 其实就是邪恶版的巨噬细胞和中性粒细胞(因为非疾病情况下这些髓源干细胞是分化成正常的巨噬细胞和中性粒细胞的)，帮助癌细胞为非作歹。 于是这些研究人员就想，如果使用特异抑制这些 MDSCs 而对 T 细胞没有影响的药物，再结合现有的 CTLA-4/PD- 1 抗体，是不是能够对 mCRPC 有疗效?研究人员首先通过基因突变做出合适的小鼠 mCRPC 模型，这些小鼠能自发的长出前列腺肿瘤并在经过荷尔蒙治疗之后出现耐药性和癌细胞转移。然后他们使用现有的 CTLA- 4 和 PD- 1 抗体和三种 MDSC 抑制剂来治疗这些出现癌细胞转移的小鼠。 研究人员发现仍位于原来位置的肿瘤对免疫检查点抑制剂一点不感冒，这跟如今正在进行的人体临床实验结果一致，肿瘤大小在接受单独的免疫检查点抑制剂治疗后并没有减少。而这些 MDSC 抑制剂也不能创造奇迹。 但是!当把这两类药物联合使用之后，奇迹就发生了!肿瘤大小在接受免疫检查点抑制剂和 MDSC 抑制剂联合治疗之后变小了!这是多少 mCRPC 患者的福音啊!再看看转移出去的癌细胞，单独使用免疫检查点抑制剂可以减少转移到淋巴结和肺部的癌细胞，再同时使用 MDSC 抑制剂的话，可以把这个杀伤效果增加一倍! 接下来他们进一步证明了 MDSCs 的抑制剂和免疫检查点抑制剂联合使用就可以减少 MDSCs 的比例，并能够增加杀伤性 T 细胞的比例，减少调节性 T 细胞的比例。要知道，杀伤性 T 细胞在肿瘤治疗中起重要杀伤作用，调节性 T 细胞在癌症中主要是助纣为虐，CTLA-4/PD- 1 抗体主要就是为了激活杀伤性 T 细胞。这些都可能是 MDSCs 抑制剂结合免疫检查点抑制剂能有效的治疗 mCRPC 的原因。 另外研究人员还尝试了其它和 BEZ235 有相似作用的抑制剂，以及一个抑制募集 MDSCs 的药物。他们也发现了相似的治疗效果，即这些药物结合免疫检查点抑制剂能有效的控制原位前列腺癌和转移到淋巴结的肿瘤。 Ronald DePinho 教授说，「令人惊讶的是，原位肿瘤和转移肿瘤都对这种免疫检查点抑制剂和 MDSC 抑制剂联合疗法产生反应。这些在小鼠前列腺癌模型中的观察，指出了一种临床的治疗可能，即使用免疫检查点抑制剂和 MDSC 抑制剂联合疗法来治疗患有这些侵略性癌症的病人。」 Ronald DePinho 教授在最后也提到，这个研究结果要实际应用到患者身上还要经过临床实验的检验，因为小鼠和人类的免疫反应毕竟不是完全一样。而且还需要进一步探索联合疗法结合抗雄激素药物来实现「持续的临床效果」。 本文作者：许宜添，美国康奈尔大学生物在读博士，免疫与微生物学方向。 参考资料 (1)Xin Lu. et al. Effective combinatorial immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. Nature. 543, 728 732 (2017) Philip A. Watson, Vivek K. Arora Charles L. Sawyers. Emerging mechanisms of resistance to androgen receptor inhibitors in prostate cancer. Nature Reviews Cancer 15, 701 711 (2015) (2)Mayo clinic website: http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/prostate-cancer/basics/treatment/con-20029597 (3)American Cancer Society website: https://www.cancer.org/cancer/prostate-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html (4)Kwon, E. D. et al. Ipilimumab versus placebo after radiotherapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer that had progressed after docetaxel chemotherapy (CA184-043): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 15, 700 712 (2014) (5)Beer, T. M. et al. Randomized, double-blind, phase III trial of ipilimumab versus placebo in asymptomatic or minimally symptomatic patients with metastatic chemotherapy-naive castration-resistant prostate cancer. J. Clin. Oncol. 35, 40 47 (2017) (6)Topalian, S. L. et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N. Engl. J. Med. 366, 2443 2454 (2012) (7)Vuk-Pavlovic?, S. et al. Immunosuppressive CD14+HLA-DRlow/- monocytes in prostate cancer. Prostate 70, 443 455 (2010) (8)Brusa, D. et al. Circulating immunosuppressive cells of prostate cancer patients before and after radical prostatectomy: profile comparison. Int. J. Urol. 20, 971 978 (2013) (9)Hossain, D. M. et al. TLR9-targeted STAT3 silencing abrogates immunosuppressive activity of myeloid-derived suppressor cells from prostate cancer patients. Clin. Cancer Res. 21, 3771 3782 (2015) (10)Di Mitri, D. et al. Tumour-infiltrating Gr-1+ myeloid cells antagonize senescence in cancer. Nature 515, 134 137 (2014) (11)Wang, G. et al. Targeting YAP-dependent MDSC infiltration impairs tumor progression. Cancer Discov. 6, 80 95 (2016)
在美国，前列腺癌作为一种发病率排名第一，死亡率排名第四的癌症，让美国男性饱受折磨。尤其是其中一种叫做耐雄激素限制疗法的转移性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)，更是要命，五年存活率只有 28%[4]。被誉为癌症治疗新希望的免疫疗法目前对 mCRPC 一点办法也没有[5-7]，二期临床实验(NCT02601014)表示 CTLA-4/PD- 1 抗体对 mCRPC 没有很大的作用。 3 月初，来自美国 MD Anderson 癌症研究中心的 Y. Alan Wang 和 Ronald A. DePinho 教授研究团队发现，mCRPC 之所以对免疫治疗也没啥反应，与癌细胞的「狗腿子」髓源抑制细胞(Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)有很大关系。 他们发现，在给患者使用现有的 CTLA-4/PD- 1 抗体的同时，在用上控制髓源抑制细胞的药物，可以达到抑制 mCRPC 的功效。这是抑制 MDSC 药物和现有的 CTLA-4/PD- 1 抗体单独无法实现的事，只有两者一起使用才能达到抑制 mCRPC 的作用[1]。Wang 和 Ronald A. DePinho 教授团队的这一研究成果 3 月底刊登在《自然》杂志上。文章的第一作者是今年在美国圣母大学(University of Notre Dame)执教的华人科学家 Xin Lu 博士。 Ronald DePinho 教授表示，「相当一部分接受了雄激素阻断疗法的前列腺癌晚期患者往往会复发并恶化成致命的 mCRPC。虽然免疫位点抑制剂疗法对很多癌症都有效果，但是对于这一种特殊的前列腺癌，免疫位点抑制剂疗法的效果就没那么成功了。这也是我们寻找特异疗法来克服这一个难题的动机。」 那这种难治的前列腺癌究竟是什么凶险的癌症呢?首先，前列腺癌细胞很依赖睾酮素(testosterone)来增殖[2,3]，那么一种相对应的治疗手段就是荷尔蒙疗法，包括使用药物限制身体合成睾酮素或者阻止睾酮素到达癌细胞所在位置，或者手术方法切除睾丸。 荷尔蒙疗法对几乎所有的前列腺癌患者都有效果，然而一段时间之后，大部分患者都会出现耐药性，癌细胞继续增长，这种情况就称为耐雄性激素限制疗法的前列腺癌(castration-resistant prostate cancer, CRPC)。 这些研究人员从以前别人的工作了解到，一种叫髓源抑制细胞(Myeloid-derived suppressor cells, 以下简称 MDSCs)的细胞数量跟前列腺特异抗原水平和前列腺癌患者的癌细胞转移程度成正相关[8-10]。另外在小鼠前列腺癌模型中，这种细胞会促进肿瘤的形成[11]和发展[12]。总体说来，MDSCs 在前列腺癌里就是坏消息。那这个 MDSC 究竟是哪里来的细胞? MDSC 来源于骨髓中的造血干细胞，和我们身体里面的几种白细胞同样来源于骨髓，包括能杀灭细菌和病毒的中性粒细胞和巨噬细胞，这就是 MDSC 名字中「髓源」的含义。那为什么都是同一个妈生的，MDSC 反而去帮助癌细胞呢? 其实 MDSC 的形成与癌细胞有密切关系!现有的研究表示，MDSC 是因为慢性疾病或者癌症才会产生。癌细胞能够分泌一系列的生长因子，来促进 MDSC 的产生。 大量的 MDSC 能够进入肿瘤的老巢，帮助其癌细胞「主人」抑制巨噬细胞，T 细胞和 NK 细胞对癌细胞的杀伤作用，也就是 MDSC 名字中「抑制」的含义。 MDSC 抑制正常细胞杀伤作用的机制现在众说纷纭，现在没有统一说法，有很多研究发现不同的机制：它可以分泌细胞因子如 TGFbeta，IL10 来抑制 T 细胞，NK 细胞的分裂增殖，也可以通过生成过氧化物和过氮化物来抑制正常细胞的增殖。MDSC 其实就是邪恶版的巨噬细胞和中性粒细胞(因为非疾病情况下这些髓源干细胞是分化成正常的巨噬细胞和中性粒细胞的)，帮助癌细胞为非作歹。 于是这些研究人员就想，如果使用特异抑制这些 MDSCs 而对 T 细胞没有影响的药物，再结合现有的 CTLA-4/PD- 1 抗体，是不是能够对 mCRPC 有疗效?研究人员首先通过基因突变做出合适的小鼠 mCRPC 模型，这些小鼠能自发的长出前列腺肿瘤并在经过荷尔蒙治疗之后出现耐药性和癌细胞转移。然后他们使用现有的 CTLA- 4 和 PD- 1 抗体和三种 MDSC 抑制剂来治疗这些出现癌细胞转移的小鼠。 研究人员发现仍位于原来位置的肿瘤对免疫检查点抑制剂一点不感冒，这跟如今正在进行的人体临床实验结果一致，肿瘤大小在接受单独的免疫检查点抑制剂治疗后并没有减少。而这些 MDSC 抑制剂也不能创造奇迹。 但是!当把这两类药物联合使用之后，奇迹就发生了!肿瘤大小在接受免疫检查点抑制剂和 MDSC 抑制剂联合治疗之后变小了!这是多少 mCRPC 患者的福音啊!再看看转移出去的癌细胞，单独使用免疫检查点抑制剂可以减少转移到淋巴结和肺部的癌细胞，再同时使用 MDSC 抑制剂的话，可以把这个杀伤效果增加一倍! 接下来他们进一步证明了 MDSCs 的抑制剂和免疫检查点抑制剂联合使用就可以减少 MDSCs 的比例，并能够增加杀伤性 T 细胞的比例，减少调节性 T 细胞的比例。要知道，杀伤性 T 细胞在肿瘤治疗中起重要杀伤作用，调节性 T 细胞在癌症中主要是助纣为虐，CTLA-4/PD- 1 抗体主要就是为了激活杀伤性 T 细胞。这些都可能是 MDSCs 抑制剂结合免疫检查点抑制剂能有效的治疗 mCRPC 的原因。 另外研究人员还尝试了其它和 BEZ235 有相似作用的抑制剂，以及一个抑制募集 MDSCs 的药物。他们也发现了相似的治疗效果，即这些药物结合免疫检查点抑制剂能有效的控制原位前列腺癌和转移到淋巴结的肿瘤。 Ronald DePinho 教授说，「令人惊讶的是，原位肿瘤和转移肿瘤都对这种免疫检查点抑制剂和 MDSC 抑制剂联合疗法产生反应。这些在小鼠前列腺癌模型中的观察，指出了一种临床的治疗可能，即使用免疫检查点抑制剂和 MDSC 抑制剂联合疗法来治疗患有这些侵略性癌症的病人。」 Ronald DePinho 教授在最后也提到，这个研究结果要实际应用到患者身上还要经过临床实验的检验，因为小鼠和人类的免疫反应毕竟不是完全一样。而且还需要进一步探索联合疗法结合抗雄激素药物来实现「持续的临床效果」。 本文作者：许宜添，美国康奈尔大学生物在读博士，免疫与微生物学方向。 参考资料 (1)Xin Lu. et al. Effective combinatorial immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. Nature. 543, 728 732 (2017) Philip A. Watson, Vivek K. Arora Charles L. Sawyers. Emerging mechanisms of resistance to androgen receptor inhibitors in prostate cancer. Nature Reviews Cancer 15, 701 711 (2015) (2)Mayo clinic website: http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/prostate-cancer/basics/treatment/con-20029597 (3)American Cancer Society website: https://www.cancer.org/cancer/prostate-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html (4)Kwon, E. D. et al. Ipilimumab versus placebo after radiotherapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer that had progressed after docetaxel chemotherapy (CA184-043): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 15, 700 712 (2014) (5)Beer, T. M. et al. Randomized, double-blind, phase III trial of ipilimumab versus placebo in asymptomatic or minimally symptomatic patients with metastatic chemotherapy-naive castration-resistant prostate cancer. J. Clin. Oncol. 35, 40 47 (2017) (6)Topalian, S. L. et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N. Engl. J. Med. 366, 2443 2454 (2012) (7)Vuk-Pavlovic?, S. et al. Immunosuppressive CD14+HLA-DRlow/- monocytes in prostate cancer. Prostate 70, 443 455 (2010) (8)Brusa, D. et al. Circulating immunosuppressive cells of prostate cancer patients before and after radical prostatectomy: profile comparison. Int. J. Urol. 20, 971 978 (2013) (9)Hossain, D. M. et al. TLR9-targeted STAT3 silencing abrogates immunosuppressive activity of myeloid-derived suppressor cells from prostate cancer patients. Clin. Cancer Res. 21, 3771 3782 (2015) (10)Di Mitri, D. et al. Tumour-infiltrating Gr-1+ myeloid cells antagonize senescence in cancer. Nature 515, 134 137 (2014) (11)Wang, G. et al. Targeting YAP-dependent MDSC infiltration impairs tumor progression. Cancer Discov. 6, 80 95 (2016)
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