读医学网

  缺血性和出血性卒中后中枢性疼痛(centralpost-strokepain，CPSP)是一种常见、继发于卒中的综合征。迄今为止，尚缺乏其准确的流行病学资料、统一的诊断标准和临床治疗指南，导致临床对该综合征的认识不足，患者的疼痛常不能得到及时有效的治疗。为加强对CPSP的认识，笔者就近年来国内外有关CPSP诊治方面的研究进展综述如下。

 CPSP是一种发生于卒中后的中枢性神经病理性疼痛(centralneuropathicpain，CNeP)，临床表现为疼痛、感觉异常或其他感觉障碍，并且疼痛部位与卒中部位相对应。CPSP并不等同于CNeP，CNeP的病因除卒中外，还包括多发性硬化、脊髓损伤、脊髓空洞症、血管畸形、中枢神经系统感染性疾病、脑外伤以及帕金森病等。

 目前，尚缺乏有关CPSP准确的流行病学资料。据欧洲神经病学会的统计，慢性疼痛发生于11%～55%的卒中后患者，但疼痛并不总是与卒中直接有关。在卒中后慢性疼痛中，最常见的是肩痛，占全部卒中后疼痛的30%～40%，肌肉骨骼疼痛和关节痛也很常见，其他卒中后慢性疼痛还包括紧张性头痛、痛性痉挛等。

 对于CPSP的发生率，尚无统一的观点，不同文献报道差异较大，一般认为波动于1%～18%。值得注意的是，有些疼痛是共存的。

2

 CPSP的发病机制尚无定论。首先，CPSP临床表现多样，证实其发病机制较为复杂;另外，其他原因导致的CNeP临床表现可与CPSP非常相似，证实其可能有共同的发病机制。对于疼痛机制、病灶部位、临床表现、治疗应答之间的关系，尚缺乏研究证据。尽管如此，通常认为几个重要的解剖结构受损与CPSP的发生有关，包括丘脑、脊髓丘脑束、高级感觉皮质、前扣带回皮质等。

 尽管对CPSP的发病机制尚不清楚，但有两种学说受到广泛关注。一种是疼痛的 中枢敏化 假说:感觉系统受损可同时导致组织结构、神经递质、兴奋毒性、炎性反应等改变，这些均可触发神经细胞兴奋性增高，并可导致 中枢敏化 ，从而形成慢性疼痛。治疗CPSP的许多药物都有降低神经细胞过度兴奋性的功能，可支持这种假说。另一种学说是疼痛的 脱抑制 假说:丘脑中间神经细胞及脑干网状结构可抑制疼痛传导。当脊髓丘脑束损伤后，可抑制丘脑中间神经细胞及脑干网状结构的活动，导致疼痛。多种神经递质参与了上述过程。

3

 感觉传导通路任何部位的损伤均可导致CPSP。其中，当卒中累及丘脑、延髓、感觉皮质等部位时，更易导致CPSP。CPSP可出现于卒中发病当时，也可延迟数月或数年后出现。CPSP通常会持久存在，甚至伴随患者终生。疼痛累及部位取决于中枢神经系统受累部位，可以非常局限，也可以偏身疼痛。如当病灶较小且位于感觉皮质时，疼痛可只累及一只手或一侧上肢;当病灶位于丘脑腹后外侧核时，疼痛可累及对侧偏身;当病灶位于延髓外侧时，可能会出现同侧头面部及对侧肢体的交叉性疼痛。

 疼痛可以是自发的，也可以由某种因素诱发(机械或热刺激)。其中，自发性疼痛更常见。疼痛的性质多种多样，患者经常表述为 烧灼感 冰痛感 针刺感 麻木感 挤压痛 电击痛 或 刀割痛 。疼痛性质的多样性源于CPSP发病机制的多样性。疼痛程度通常为中到重度，疼痛评分位于3～7分。当病灶位于脑干或丘脑时，疼痛通常较为剧烈。压力、寒冷、紧张、疲劳、运动可能导致疼痛加重;休息、分散注意力可使疼痛减轻。

 体格检查通常会发现疼痛区域的痛觉、温度觉异常，包括感觉减退、感觉过敏或倒错，也有少数患者无阳性特征。影像学检查通常可发现与疼痛区域相对应的卒中病灶。一些电生理学检查，如体感诱发电位或激光诱发电位，有助于CPSP的诊断。CPSP患者经常会伴发心理问题。其中，焦虑、抑郁、情感障碍、睡眠障碍较为常见，严重的甚至可导致自杀倾向。CPSP伴发焦虑抑郁的可能原因与疼痛程度较重有关。此外，有学者认为神经递质的变化导致了抑郁发生。

4

 CPSP的临床表现与其他CNeP相似，因此缺乏特异性的诊断标准。诊断必须结合病史、详细体检及影像学检查并排除其他可能的疼痛或导致疼痛的其他疾病。在进行诊断时，应关注五方面的问题:(1)排除其他原因导致的疼痛;(2)疼痛部位符合解剖学分布，并与病灶相吻合;(3)有卒中病史，疼痛出现于卒中当时或之后;(4)症状与体征相吻合;(5)影像学有相对应的卒中病灶。符合以上1～3条者，可诊断为 可能的CPSP 在此基础上，符合(4)或(5)其中一条的，可诊断为 拟诊的CPSP 5条全部符合者可诊断为 确诊的CPSP 。

5

 诊断CPSP首先要与卒中后伤害感受性疼痛鉴别，如慢性肩痛、背痛、关节痛、痛性痉挛等。这些疼痛的性质符合伤害感受性疼痛的特点，如钝痛、锐痛、酸痛等，给予非甾体类止痛药有效。其次，CPSP需要与其他原因导致的周围及中枢性神经病理性疼痛鉴别。由于CPSP临床表现多样，故鉴别的要点在于病因的寻找和确定，以及卒中部位是否与疼痛位置相对应。

6

 CPSP的治疗包括病因治疗和对症治疗两大类，病因治疗与一般的卒中治疗无异，对症治疗主要指缓解疼痛的治疗，包括药物、手术、康复、理疗、针灸、心理等多种治疗手段。笔者仅就缓解疼痛的药物治疗简述如下。总体分类，治疗CPSP的药物包括抗抑郁剂、抗惊厥药、阿片类药物和其他种类药物等。文献中有关CPSP药物治疗的临床研究较少，特别是设计良好的随机对照研究(randomisedcontroltrial，RCT)更少，更多是开放式研究或个案报道。即使是RCT研究，纳入的病例数也较少。此外，近期的研究很少，且缺乏药物之间头对头非安慰剂对照研究，更缺乏联合用药研究。这是目前CPSP临床研究的现状。导致这一现状的原因诸多，包括对CPSP的流行病学研究缺乏、诊断困难，误诊率较高、症状延迟出现、统计困难、安慰剂效应明显、缺少支持等。有关CPSP重要的RCT如下。

 6.1抗抑郁药

  阿米替林 属于三环类抗抑郁药，在周围神经病理性疼痛治疗指南中，被推荐为一线用药。Leijon和Boivie1989年发表了迄今为止唯一的阿米替林治疗CPSP的RCT研究。该研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计，共纳入44例患者，其中15例给予口服阿米替林治疗，剂量从10mg/d逐渐增至75mg/d，观察期共4周。当观察期结束时，与对照组相比，阿米替林组疼痛评分显著减少，且效果与血药浓度呈线性关系。该研究同时检测了患者的焦虑抑郁评分，发现阿米替林缓解疼痛的效果是独立于抗抑郁焦虑作用之外的。阿米替林主要的不良反应是口干和疲劳，但患者通常可耐受。

 Lampl等将阿米替林用于CPSP的预防，该研究共纳入39例丘脑卒中患者，随机分为阿米替林组和对照组，随访期共1年。随访期结束时，阿米替林组17%的患者发生CPSP，而对照组这一比率为21%，两组比较差异无统计学意义(P 0.05)。显示阿米替林不能预防丘脑卒中后CPSP的发生。这也是唯一对CPSP进行预防性治疗的临床研究。

 6.2抗惊厥药

 抗惊厥药治疗CPSP的研究相对较多。在一项RCT研究中，14例CPSP患者接受卡马西平治疗，剂量从200mg/d逐渐增至800mg/d，随访期4周。结果表明，卡马西平有降低疼痛评分的趋势，但与对照组比较差异无统计学意义，且患者对大剂量卡马西平的耐受性较差。Vestergaard等使用突触前膜Na+通道及谷氨酸释放抑制剂 拉莫三嗪 治疗CPSP，研究采用随机双盲多中心安慰剂对照设计，共纳入30例患者，治疗组接受拉莫三嗪200mg/d口服治疗，随访期8周。结果表明，拉莫三嗪可有效降低患者的疼痛评分，与对照组比较差异有统计学意义(P 0.05)。拉莫三嗪对CPSP具有适当的治疗作用，且耐受性良好。

 近年来，突触前膜电压门控Ca++通道调节剂 加巴喷丁 和 普瑞巴林 ，用于治疗周围神经病理性疼痛、癫痫、纤维肌痛症及广泛性焦虑。Serpell设计了一项大规模多中心随机双盲安慰剂对照研究，使用加巴喷丁治疗各种神经病理性疼痛(neuropathicpain，NeP)。该研究共纳入307例患者，其中3%的患者为CPSP，加巴喷丁口服剂量为900～2400mg/d，随访期8周。结果表明，加巴喷丁可减少疼痛评分1.5分，而对照组为1分，两组比较差异有统计学意义(P=0.048)。

 在缓解疼痛的同时，加巴喷丁可提高患者生活质量，且耐受性良好。但该研究未进行亚组分析，且样本中CPSP比例过低，因此不能根据该研究结果认为加巴喷丁对于CPSP有效。Kim等进行了名为 普瑞巴林治疗CPSP的有效性和安全性 的临床研究，该研究采用随机双盲安慰剂对照设计，共纳入219例CPSP患者，治疗组患者接受口服 普瑞巴林 150～600mg/d，随访期13周。主要疗效终点为最后7d的疼痛评分;次要终点为睡眠及生活质量评分。随访结束时，普瑞巴林组疼痛评分由治疗前的平均6.5分降至4.9分，而对照组由6.3分降至5.0分，两组比较差异无统计学意义。

 次要终点方面，普瑞巴林组患者的睡眠质量和生活质量与对照组相比，获得明显改善。仔细分析研究过程，治疗8周后，两组间疼痛评分差异有统计学意义，但之后，对照组的疼痛评分持续下降，导致随访期结束时差异无统计学意义。因此，该研究并不能说明普瑞巴林对CPSP没有治疗作用，主要终点结果阴性的原因在于安慰剂效应明显，这也是CPSP临床研究中经常出现的情况。普瑞巴林常见的不良反应包括困倦和头晕，患者耐受性较好。

 6.3阿片类药物

 阿片类药物由于其不良反应和成瘾性，不作为各种神经病理性疼痛的一线推荐用药。Attal等设计了一个小样本RCT研究，使用静脉注射，并序贯口服吗啡治疗CNeP。研究共纳入15例患者，其中6例为CPSP。结果表明，静脉注射吗啡可减轻机械刺激诱发的疼痛，而对其他类型疼痛效果不佳，且不便于长期使用。 左啡诺 是一种阿片类药物，Rowbotham等用其治疗慢性难治性周围性或中枢性神经病理性疼痛，研究采用多中心随机双盲安慰剂对照设计，共纳入81例难治性NeP患者。结果表明，大剂量左啡诺(平均8.9mg/d)可有效减轻难治性NeP患者的疼痛评分。但由于该研究纳入的CPSP患者较少，故难以说明其对CPSP的疗效。

 6.4静脉麻醉药物

 一些静脉制剂对于暂时性缓解CPSP有效。Attal等使用静脉注射利多卡因治疗CNeP，研究采用随机双盲安慰剂对照设计，共纳入16例患者，其中6例为CPSP。治疗组给予静脉注射利多卡因5mg/kg，给药时间 30min。结果显示，利多卡因组62.5%的患者各种疼痛明显缓解。Canavero和Bonicalzi使用静脉注射小剂量二异丙酚治疗CNeP，研究采用多中心随机双盲安慰剂对照设计，共纳入44例CNeP患者，治疗组给予静脉注射二异丙酚0.2mg/kg。结果表明，治疗组55%的患者疼痛获得明显缓解，而对照组这一比率为8%。该研究表明对于剧烈的CNeP，静脉注射小剂量二异丙酚有效。由于缺乏强有力的循证医学证据，故无法制定CPSP的治疗指南。

 目前，较为公认的一线药物包括阿米替林、拉莫三嗪和普瑞巴林。当某种一线药物治疗无效时，可换用另一种一线药物。如果均无效，可尝试联合用药，如抗抑郁剂联合抗惊厥药。可供尝试的其他药物还包括去甲替林、氟伏沙明、左啡诺、美心律等。治疗过程中应注意尽量单一用药，当某种药物增加至最大剂量或患者无法耐受仍然无效时，再考虑换用或联用其他药物。老年人代谢率较低，普瑞巴林和拉莫三嗪对于老年患者相对安全。

7

 CPSP是一种发生于卒中后的中枢性神经病理性疼痛，临床表现多样，误诊率较高，诊断要注意结合病史、体征、影像学检查，并除外其他原因导致的疼痛。CPSP临床表现的多样性提示其可能存在多种发病机制。由于原因复杂，对CPSP的关注度不够，近年来高水平的临床研究较少，导致尚无相应的药物治疗指南。未来应全面加强对CPSP的研究，包括发病机制等基础研究，并在此基础上，设计针对其发病机制的高水平临床研究，以开发出更有针对性、效果更好、更易耐受的药物。