读医学网

 他汀是最为重要的一类降胆固醇药物，在动脉粥样硬化性心血管疾病的一级预防和二级预防中发挥着无可替代的作用。此类药物的主要作用机制是抑制肝脏内胆固醇的合成，从而降低循环中胆固醇水平。大量研究发现，将他汀的剂量增加一倍，其降胆固醇作用仅增加6%左右（此即人们常说的他汀的6法则），这是为什么呢？

他汀是最为重要的一类降胆固醇药物，在动脉粥样硬化性心血管疾病的一级预防和二级预防中发挥着无可替代的作用。此类药物的主要作用机制是抑制肝脏内胆固醇的合成，从而降低循环中胆固醇水平。大量研究发现，将他汀的剂量增加一倍，其降胆固醇作用仅增加6%左右（此即人们常说的他汀的6法则），这是为什么呢？

人体循环胆固醇水平取决于多种因素的综合调控，特别是胆固醇合成的数量、胆固醇吸收的数量以及胆固醇降解的数量。

肝脏是人体合成胆固醇的主要场所，合成越多，循环胆固醇水平就越高。应用他汀抑制肝脏合成过程可以显著降低胆固醇水平。

无论饮食摄入的胆固醇，还是肝脏合成的胆固醇（需肠肝循环），都要经过肠道吸收才能进入血液循环。应用胆固醇吸收抑制剂抑制小肠对胆固醇的吸收能力，可以降低胆固醇水平。

肝细胞表面存在LDL受体，后者可与低密度脂蛋白结合并将其吞噬入细胞内代谢掉。循环中70%左右的LDL是通过这一途径代谢的。因此LDL受体水平越高，胆固醇的清除代谢数量就越多。PCSK-9可以降低肝细胞LDL受体数量，减少胆固醇的代谢清除。PCSK-9抑制剂是一种单克隆抗体，可以抑制PCSK-9活性，增加肝细胞LDL受体数量，从而促进循环中胆固醇的代谢，降低胆固醇水平（可能有点儿绕，请慢慢捋一捋 ）。

上述几个过程并不是各自独立的，而是相互依赖、相互影响的。例如，应用他汀治疗减少胆固醇合成，肠道吸收胆固醇的数量就会增多。这会在一定程度上抵消他汀的降胆固醇作用。与此同时，他汀治疗还可以显著增高PCSK-9水平从而减少胆固醇的清除。人体所做的这一切代偿性调节，都是在试图避免外界干扰、努力维持原有的胆固醇水平。正因如此，将他汀剂量加倍并不会使其降胆固醇作用呈现相应幅度的增强。

了解了胆固醇合成、吸收与代谢之间的相互关系，也就更容易理解联合应用降胆固醇药物的必要性了。联合应用不同作用机制的降胆固醇药物，可以分别从胆固醇合成、吸收和（或）清除代谢几个方面去影响循环胆固醇水平，打破人体内胆固醇的代偿性平衡代谢，从而更为显著的发挥降胆固醇作用。实际上，现有研究已经充分证实，在他汀治疗基础上联合应用胆固醇吸收抑制剂或PCSK-9抑制剂，可以较单用他汀或增加他汀剂量更大幅度的降低胆固醇水平。这对于胆固醇明显高于目标值的患者，无疑是一个合理的选择。

FOURIER研究结果的公布，在国内外引起热烈讨论。争议固然存在，但综观多数专家的意见不难发现，该研究所带来的更多的是共识，即 降胆固醇是硬道理 。FOURIER研究为PCSK-9抑制剂临床地位的确立提供了重要依据，更重要的是进一步夯实了 胆固醇理论 。从早期的非药物干预研究，到4S研究引领的数十项他汀治疗临床试验，从SHARP与IMPROVE-IT研究，再到FOURIER试验，逐渐阐明了降胆固醇获益的根本机制。决定降胆固醇获益的主要因素是胆固醇降低的幅度，与所采用的药物无关。无论应用药物或非药物手段，只要能够安全有效的将胆固醇降至足够低的水平就可降低不良心血管事件风险。
当然，迄今为止，他汀仍然是临床研究证据最充分、疗效最肯定、获益风险比与效价比最佳的降胆固醇药物，目前是、将来仍是降脂治疗的基石。与此同时我们也应认识到，不断涌现的新证据为联合应用不同作用机制的降脂药物奠定了理论基础。他汀与依折麦布、他汀与贝特、他汀与鱼油、他汀与PCSK-9抑制剂、他汀与普罗布考等等均可作为降胆固醇治疗的有效手段。当应用常规剂量他汀不能使患者胆固醇达标时，采取合理的联合用药方案有助于用更小的不良反应代价换取更多的临床获益。联合应用降脂药物已成为提高血脂达标率的新趋势。