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 今天看到最喜欢的Pulmcrit的博客有所更新，在其主页上大大的Breaking news，就是本次编译要讲述的内容——谈一谈维生素药物对脓毒症患者代谢改善的作用及其证据。同时博客还对著名的Paul Marik进行了访谈，具体内容可以参看：

 败血症复苏一般侧重于血液动力学，有关氧气输送和液体反应性的文章已经浩瀚成海， 这显然很重要，但我们却很可能因为这些很容易观察到的现象而忽视了同样重要的事情：代谢复苏。 我们可将氧气输送到我们想要的组织，但若线粒体衰竭就啥也别玩了。

 非常简要的科学依据概述

 脓毒症期间维生素会减少

 败血症导致硫胺素(维生素B1)和维生素C的消耗增加：

 脓毒症期间维生素C水平总是下降，有时下降到检测水平以下。 维生素C缺乏与多器官衰竭和死亡相关( Wilson 2009 )。

 硫胺素缺乏症在败血症中很常见，发生在三分之一以上的患者中。 这与死亡率增加有关( 2011年锰( Manganese 2011 ))。

 想象一下，我们如果经常测量全部患者的维生素水平会发生什么? 一定会对患者的低水平感到震惊!可但是!我们实际上并不进行这些检查，如此深奥的细节就这么被忽视了。

 维生素缺乏导致临床疾病

 维生素C缺乏会导致坏血病。 维生素C对维持内皮边界很重要，坏血病可发生水肿。 维生素C也是合成儿茶酚胺和皮质醇所必需，所以缺乏会导致交感神经系统的衰竭。

 硫胺素缺乏可能引起谵妄(韦尼克氏脑病)和心脏功能障碍(Beriberi)。 Beriberi可通过引起分布性休克和乳酸性酸中毒而与败血症极为类似。

 维生素缺乏是否是脓毒症发病的重要原因还不清楚。 然而，不难想象，同时发生几种维生素缺乏可以协同加重器官功能衰竭。 例如，高输出性心力衰竭(硫胺素缺乏症)和交感神经系统衰竭(维生素C缺乏症)的患者会发生更为严重的休克。

 IV维生素C在危重病中的临床研究

 维生素C的肠道吸收呈饱和性。 鉴于维生素C在危重疾病中代谢消耗的增加，静脉注射维生素C是唯一方法。

 Tanaka H等 2000年：使用抗坏血酸减少严重烧伤患者的复苏液容量

 这是一项前瞻性RCT，涉及37例重度灼伤( 30%体表面积)的患者。 患者随机分配是否在首次住院24小时内接受IV维生素C的输注，66 mg / kg / hr。

 患者复苏到相同的MAP和CVP，维生素C组的患者需要较少的液体复苏，尿量较多，伤口水肿较少(如下图，略，下同)。 如预期的那样，维生素C组氧合得到改善且机械通气时间减少(平均12 vs.21天， p = 0.03)。

 Nathens AB et al 2002年：重症手术患者抗氧化剂补充剂的随机，前瞻性试验

 这些研究者假设为外科ICU患者提供的预防性抗氧化剂可以减少肺并发症。 他们入ICU院后不久，即随机分配至无治疗组，和肠内维生素E + IV维生素C 1000 mg q8hr的组合组，直至ICU出院。

 主要终点是肺炎或ARDS。 尽管抗氧化剂治疗的患者中有较少的肺并发症发生趋势，但并没有达到统计学意义(由于呼吸道并发症的发生率较低，研究效力不足)。 然而，维生素E和C治疗的患者在各种次要终点上表现更好，包括呼吸机的时间更短，多器官功能衰竭较少。

 Fowler A等 2014年：严重脓毒症患者静脉注射抗坏血酸的I期安全性试验

 这是一项前瞻性RCT，涉及医疗ICU中严重脓毒症的患者。 24名患者随机接受安慰剂，低剂量维生素C(12.5 mg / kg IV q6hr)或高剂量维生素C(50 mg / kg IV q6hr)。 主要终点是安全性和耐受性，注明不良事件。次要终点包括SOFA评分和炎症标记。 由于每组患者数量较少，因此比较了患者的基线评分。 用维生素C治疗的患者随着时间的推移，SOFA评分的剂量依赖性改善(下图右)。 维生素C也改善炎症标志物(左下)。

 Zabet MH et al 2016：高剂量抗坏血酸对脓毒性休克中血管加压素需求的影响

 由于维生素C是儿茶酚胺合成所必需的，许多作者假设可以加速血管加压素的撤离( Carr，2015 )。 这些研究者对来自外科ICU的24例患者进行了研究，其中有血管加压素依赖性败血症休克(左下表)。 患者随机接受安慰剂对维生素C 25 mg / kg IV q6hr。主要终点是vasopressor剂量和持续时间，在接受维生素C的患者(右下表)中显著降低。 用维生素C治疗的患者的死亡率也降低了。

 IV硫胺素在败血症中的临床研究

 Donning MW 2016：随机，双盲，安慰剂对照试验硫胺素作为脓毒性休克中的代谢复苏剂：一项前期研究

 这是一项RCT调查88例败血性休克患者硫胺素(200 mg IV q12hr)的作用。 硫胺素对整个人群中的乳酸水平或死亡率没有影响(见下图)。 这可以解释为只有35%的患者具有硫胺素缺乏症。 在这个预先指定的亚组内，硫胺素给药确实降低了乳酸盐水平和死亡率(右图)。

 Marik P 2017：氢化可的松，维生素C和硫胺素治疗严重脓毒症和败血性休克：回顾性前后研究。

 这是一项前后研究，考察了使用硫胺素200 mg IV q12hr，维生素C 1.5 g Q6hr和氢化可的松50 mg IV q6hr联合治疗败血症的效果。 联合类固醇和维生素C的原理是协同作用，例如维生素C可恢复对糖皮质激素的敏感性( Marik 2016 )。 在内皮细胞的组织培养物中，类固醇和维生素C(但不是分离的药物)的组合可以保护内皮完整性以抵抗来自脂多糖的攻击。

 该疗法应用于具有败血症和降钙素原 2ng / ml的医疗ICU中的患者。 每组47例，组间比较好。主要结果是死亡率，在接受维生素C的患者中显着降低( p 0.001，如下图)。 当使用倾向调整结果或逻辑多变量分析通过两种替代方法分析数据时，获得了类似的结果。 这些分析的稳健性表明，死亡率差异反映了真正的治疗效果，而不是统计混杂。

 使用维生素C治疗的患者比对照患者更早撤离血管加压素，尽管接受的额液体稍微少些(下图)。 这个结果与Zabet 2016的RCT相似。

 用维生素C治疗的患者SOFA评分和降钙素降低较快(下图)。 这些结果与Fowler 2014的RCT相似。

 本研究受到单中心，前后，非盲设计的限制。 然而，患者在基线时相当匹配，结果是客观的。 两项统计分析未能发现混淆。 结果显示两组之间显着的分离，与Hawthorne效应实际解释的差异更大。

 另一个限制是该研究评估了三个同时进行的干预措施。 因此，不可能确定哪些药物对所见的临床改善负责。 为了临床能重复这些结果，必须使用联合三种药剂进行测试。

 这项研究最近在重症监护评估会议上提出。

 我们应该如何使用这些信息?

 维生素C和硫胺素的安全性(对于已使用类固醇的败血症患者)

 IV硫胺素400毫克/天的安全性被普遍接受，不值得进一步讨论。

 对维生素C的兴趣持续了半个多世纪，因此即使是巨大的剂量，其安全性也是很好的。 例如，尽管Tanaka 等人大量使用，研究报告没有报道任何不良事件。 (24小时内为1.6克/千克)。

 关于维生素C的一个潜在问题是它可能被代谢成草酸，导致草酸钙肾病。 使用Marik的治疗方案似乎不是一个重大问题，原因有几个：

 草酸盐形成是一种剂量依赖性毒性。 这在IV维生素C的短期疗程中很少报道，旨在极高剂量( 40克/天; Buehner 2016 )。

 同时使用硫胺素应减少维生素C转化为草酸盐。

 在Marik的研究中，维生素C使用与改善的肾结果相关(透析率从33%降低到10%， p = 0.02)。

 另一个令人担心的是，极高剂量的维生素C可能具有促氧化作用。 这在每天7.5克IV的剂量也不会发生( Muhlhofer 2004 )。

 是否在黄金时间?

 这是一个有争议的问题，无疑会使执业者有分歧的意见。 当我们完全达到临界点时，我们觉得有足够的证据来实施治疗? 这几乎是一个哲学问题，而不是一个科学的问题，使得不可能达成共识。 若没有大型多中心RCT，以循证医学为基础的医者可能会感到不能接受，而更多综合性，有理论思维的临床医师可能愿意考虑。

 拥有一个大型，多中心，安慰剂对照的RCT肯定会很好。 然而，并不是每次治疗都需要一个疗程。 使用维生素C治疗坏血病是基于一项涉及12名水兵的单中心开放标签试验。 没有任何RCT证明在患有脓毒性休克的患者中应该补钾。补充机体必需的内源性物质性是不一定要求I级证据的。

 尽管缺乏某个单一的不容置疑的RCT，但维生素C和硫胺素仍存在大量深厚的证据。 半个多世纪的试验证实了这些维生素的安全性。 如上所述，几项RCT表明它们对危重病有益。 Marik的结果与以前的RCT相似，意味着可重复性。 这种临床证据得到了强大的基础科学的支持。

 临床实践不一定充满科学之完美。 几乎所有目前的脓毒症治疗方法都缺乏一级证据。 在关键诊疗的前线，我们被迫根据我们所拥有的证据来治疗死亡病人，而不是我们希望的证据。 在这种不完美现实的背景下，用维生素C和硫胺素治疗败血症患者可能是一种理性和循证的做法。 事实上，有些作者甚至在 Marik的研究发布之前就建议使用IV维生素C( Honore 2016 )。

 总结：

 脓毒症患者维生素C总是缺乏，硫胺素通常不足。

 维生素C和硫胺素的不足可能解释了脓毒症中的许多异常。

 维生素C和硫胺素具有卓越的安全记录，经过数十年的实验和临床经验证明。

 五项RCT在危重病人中提出维生素C或硫胺素的益处，没有毒性证据。

 最近的一项前后研究发现应激剂量类固醇，维生素C和维生素D组合可使死亡率大大降低。 虽然这不是RCT，结果是相当惊人的。

 尽管需要进一步的研究，但这些都是合理的治疗，基于这些药物极好的安全性。

 专家评论

 以下是Marik博士的一些额外想法和临床更新。

 随着他报告越来越多的患者持续取得成功，越来越难以将其视为统计学或方法学的吸引力。 Marik博士还与我分享了一个视频，如下所示。 我喜欢这个视频， 因为它将这种疗法置于现实生活中：这不是一个未来的理论治疗，现在正在弗吉尼亚州的几家医院作为标准的护理。

 目前，我们已经治疗了150例严重脓毒症和败血性休克患者。 我们只有一名病人死于脓毒症，这是一个复杂的外科手术病例，在术后即刻死亡。 虽然一些治疗的患者死亡，但没有死于与败血症有关的进行性器官功能衰竭。 所有这些患者均断奶/机械通气，死于其潜在疾病。 毫无疑问，我们已经改变了败血症患者的自然病史和疾病进展。脓毒症患者根本就不会发展进行性器官功能衰竭。

 鸡尾酒没有副作用; 所有治疗患者的肾功能均有改善。 平均每名患者接受3-4天的鸡尾酒治疗，然后停止从ICU或第4天出院。典型地，进入ICU的患有脓毒性休克的患者在第三个ICU日出院，器官功能衰竭最少(低SOFA评分)。

 该协议由我们的居民在紧急室发起，同时启动抗生素。 我们的CEO和CMO已经确认了我们的结果(更短的LOS和更少的死亡人数)，并要求在整个医院系统中建立协议。

 值得注意的是，所有动物(人和豚鼠除外)在应激期间产生维生素C，并且在感染期间已被证明是保护性的。 GULO敲除小鼠(维生素C敲除小鼠)比野生型小鼠更可能死于败血症...用维生素C治疗感染的GULO小鼠在很大程度上防止死亡。