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  脓疱性银屑病是一种并不少见的炎症性皮肤病，临床以突发泛发性红斑与无菌性脓疱伴寒战高热、中性粒细胞增高及C反应蛋白增高为特征。常可并发肝、肾等系统损害，严重者亦可因继发感染、电解质紊乱或器官功能衰竭而危及生命。该病常反复发作，对患者的生活质量造成极大影响。目前脓疱性银屑病的发病机制尚未完全清楚，其治疗仍然是临床的一大难点。

 脓疱性银屑病是一种并不少见的炎症性皮肤病，临床以突发泛发性红斑与无菌性脓疱伴寒战高热、中性粒细胞增高及C反应蛋白增高为特征。常可并发肝、肾等系统损害，严重者亦可因继发感染、电解质紊乱或器官功能衰竭而危及生命。该病常反复发作，对患者的生活质量造成极大影响。目前脓疱性银屑病的发病机制尚未完全清楚，其治疗仍然是临床的一大难点。

一、分类

 根据Camp的银屑病分类，脓疱性银屑病分为局限性及泛发性。局限性脓疱性银屑病包括掌跖脓疱病、连续性肢端皮炎;泛发性脓疱性银屑病(generalizedpustularpsoriasis，GPP)包括急性泛发性脓疱性银屑病、妊娠期泛发性脓疱性银屑病、婴幼儿脓疱性银屑病、环状脓疱性银屑病及泛发性脓疱性银屑病的局限型。根据是否合并寻常性银屑病，GPP分为单纯性脓疱性银屑病(GPPalone)与合并寻常性银屑病(psoriasisvulgaris，PV)的脓疱性银屑病(GPP+PV)。根据GPP发病时间，将发病年龄 18周岁者归为儿童型GPP，将发病年龄 18周岁者归为成人型GPP。与成人型GPP比较，儿童型GPP发病更急，全身症状明显，多伴有发热和感染，且复发率高。

二、遗传学发病机制

 脓疱性银屑病的病因和发病机制尚未完全明确，既往认为其与以下因素有关：感染、药物(水杨酸盐、碘化物、盐酸米诺环素、保泰松、特比萘芬、利托君、羟氯喹等)、糖皮质激素突然停药、妊娠、精神压力、低钙血症、甲状腺功能减退、吸烟、饮酒、睡眠不足、盐摄入过多、日晒、香波等刺激、过敏反应及遗传、免疫、环境因素等。一般认为脓疱性银屑病是银屑病的一种亚型，但无论是从临床表现、实验室检查，还是组织病理等各方面来看，脓疱性银屑病与其他各型银屑病均具有较大差异。越来越多的证据表明，脓疱性银屑病从发病机制上可能是不同于其他类型银屑病的一种单独疾病。大量研究显示，寻常性银屑病遗传易感性与HLA?I类基因位点密切相关，这些位点包括：HLA?Al、A2、A26、A30、B8、B13(B57、B58)、B27、B37、846、Cwl、Cw6、Cw7等。在中国人群中，Zhang等曾报道HLA?A*26、B*13、B*27、Cw*0602与中国东南部地区汉族银屑病明显正相关。与之不同，目前发现脓疱性银屑病发病与3个基因有关，分别是IL36RN、CARD14和AP1S3。

 (一)IL36RN基因与脓疱性银屑病：2011年，Marrakchi等对9个表现为常染色体隐性遗传的GPP家族进行全基因组扫描，结果在所有受检患者中均发现IL36RN纯合突变(p.Leu27Pro)，首次提出IL36RN突变与家族性GPP有关。同年，Onoufriadis等对欧洲5例散发GPP患者进行全外显子组测序，发现其中3例也携带有IL36RN突变。2012年，Sugiura等通过DNA直接测序在亚洲人群中发现首例GPP患者IL36RN突变。2013年，Li等报道中国首例GPP患者IL36RN突变。IL36RN编码IL?36受体拮抗剂IL?36Ra。IL?36Ra在包括皮肤在内的上皮组织中高度表达，属于IL?1家族。IL?1家族包括11个成员：IL?1 、IL?1 、IL?1Ra、IL?18、IL?33、IL?37、IL?36Ra(IL?1F5)、IL?36 (IL?1F6)、IL?36 (IL?1F8)、IL?36 (IF?1F9)、IL?1F10。其中，IL?36 、IL?36 、IL?36 等炎症细胞因子与IL?36受体组成单位IL?1RL2结合后招募IL?1受体辅助蛋白，参与激活促炎症信号通路(NF? B及MAPK信号转导通路)，从而上调炎症反应。IL?36Ra虽然也能结合IL?1RL2，但这种结合不能招募IL?1受体辅助蛋白，因此IL?36Ra可以通过竞争性拮抗IL?1RL2，抑制IL?36 、IL?36 、IL?36 对下游促炎症信号通路的作用，避免炎症反应的发生。当IL36RN发生突变时，其编码的IL?36Ra结构发生改变，对IL?1RL2的拮抗能力减弱甚至丧失，而IL?36 、IL?36 、IL?36 与IL?1RL2的结合则相应增加，通过激活下游促炎症信号通路，最终引起皮肤的炎症反应。

 根据目前的研究资料，46.15%～81.82%的单纯性GPP患者和10%～37.78%的GPP+PV患者携带IL36RN突变，包括纯合突变、复合杂合突变及单杂合突变的突变位点为p.Ser113Leu。在欧洲常见，在中国GPP患者中共发现9个突变位点，分别为c.115+6T C、p.Pro76Leu、p.Val57Ile、p.Pro82Leu、p.Asn47Ser、p.Thr123Met、p.Glu112Lys、p.Pro76Leu和p.Arg102Gln。其中，c.115+6T C最常见，约占所有突变数量的38.71%是一种建立者单倍体型(founderhaplotype)GPP发生。Marrakchi等。近来证实，在东亚人群c.115+6T C。

 两项功能实验的结果证实，IL36RN突变确实可导致发现，p.Leu27Pro突变使得所编码的IL?36Ra蛋白稳定性减低，对IL?1RL2的结合能力下降，而表皮角质形成细胞中炎症因子IL?8的表达明显增加。Farooq等发现，p.Thr123Arg突变蛋白丧失拮IL?36/IL?1RL2信号的能力，表皮角质形成细胞中IL?8、IL?36 的表达显著增加。

 GPP患者IL36RN突变的发生率与发病年龄和是否合并发现，儿童型GPP患者IL36RN突变率PV有关。Li等(66.7%)远高于成人型GPP患者(34.2%)，因此推测遗传因素在儿童型GPP中发挥主要作用，而成人型GPP的发生可能还与环境等多因素有关。国内外研究均显示，GPP+PV患者IL36RN突变的发生率较低，仅为10%～37.78%，因此，从发病机制上看，GPP+PV可能和GPP有所不同。

 IL36RN与GPP发病具有相关性毋庸置疑，但有些问题单纯用IL36RN突变难以解释，如：①部分GPP患者未发现IL36RN突变，尤其GPP+PV患者IL36RN突变的发生率较低;②GPP患者IL36RN突变类型既有纯合突变，也有单杂合突变，如果单杂合突变即可致病，那么纯合突变者的父母为何不发病?正常人群中也发现有携带杂合突变者，他们为何也不发病?③Li等发现，中国正常人群中存在少数IL36RN纯合突变携带者，但他们并未发生GPP。因此多数学者认为，GPP的发生是多因素的，除IL36RN外，可能还与其他参与炎症过程的基因有关。

 (二)CARD14基因与脓疱性银屑病：CARD14基因，又称为CARMA2基因，编码细胞凋亡募集结构域14蛋白(caspaserecruitmentdomainfamilymember14)，该蛋白可调节TRAF2依赖的NF? B信号转导通路。CARD14基因在表皮角质形成细胞及真皮血管内皮细胞中具有较高的转录水平，对维持皮肤的免疫稳态发挥重要作用，当其发生突变时，将激活NF? B信号转导通路，上调角质形成细胞内相关转录产物如IL?8、CCL20等，从而导致一系列的炎症性皮肤病。

 既往认为，CARD14基因单核苷酸多态性(SNP)主要与家族性毛发红糠疹和家族性银屑病发病有关。2012年，Jordan等首次报道1例欧洲散发GPP患儿的CARD14基分因c.413A C(p.Glu138Ala)突变。2014年，Sugiura等析日本19例GPP+PV患者，发现4例有CARD14c.526G C(p.Asp176His)杂合突变，而在100例PV患者与100例健康对照中均未发现此突变，提出CARD14基因突变可能为GPP+PV患者发病的诱发因素。2014年，Qin等报道了对中国汉族62例GPP患者、174例PV患者及365例正常对照进行CARD14基因检测的结果，仅发现3例GPP与2例PV患者中存在CARD14基因突变，GPP与PV突变率比较并无明显差异，提出可能仅少数CARD14基因突变在GPP发病过程中发挥重要作用。2015年，M ssner等对欧洲251例掌跖脓疱病患者进行CARD14基因测序，发现8例患者携带CARD14基因突变，其中6例为c.599G A(p.Ser200Asn)杂合突变，2例为c.526G C(p.Asp176His)杂合突变，因此他们认为CARD14基因突变可能是掌跖脓疱病的发病原因之一。但由于发现例数过少，CARD14基因突变与脓疱性银屑病之间的关系尚存在争议。

 (三)AP1S3基因与脓疱性银屑病：衔接蛋白复合体(adaptorproteincomplex，AP)是细胞质内促进转运小泡装配和运输的一种异四聚体，包括5种亚型：AP1、AP2、AP3、AP4、AP5。其中，AP1的作用是帮助转运小泡在高尔基体和内吞体之间进行运输，由 、 1、 1、 1等4个亚单位构成，AP1S3基因负责编码 1亚单位的一种异构体 1C。

 2014年Setta?Kaffetzi等。对欧洲256例脓疱性银屑病患者进行全外显子测序，发现15例携带AP1S3基因突变，其中9例为c.97C T(p.Arg33Trp)杂合突变，6例为c.11T G(p.Phe4Cys)杂合突变，总的突变发生率为5.9%，和正常对照1.4%相比具有显著性差异。构建三维蛋白模型显示，上述突变将严重破坏AP1的稳定性。为明确皮肤中AP1缺陷可能导致的后果，作者敲除了HaCaT细胞的AP1S3基因，结果发现敲除AP1S3基因后，先天性模式识别受体Toll样受体3(TLR?3)向内吞体的转运明显减少，随之TLR?3介导的IFNB1基因表达显著下降。IFNB1基因负责编码IFN? ，后者除本身具有抗炎功能外，同时还能下调IL?1的生成，从而抑制炎症的发生。因此AP1S3基因缺陷可干扰TLR?3在细胞质内的转运，进而抑制其下游信号，减少IFN? 的生成，促进皮肤炎症的发生。作者认为脓疱性银屑病可能是一种细胞质囊泡转运障碍导致的自身炎症性皮肤病，其发生与AP1缺陷所致TLR?3稳态失衡有关。

三、治疗

 既往治疗脓疱性银屑病的方法主要包括以下几类：维A酸类、免疫抑制剂(甲氨蝶呤、糖皮质激素、环孢素)、抗生素类(红霉素、甲砜霉素、四环素)、窄谱UVB等，通常采用一种或多种联合的治疗方式。新型外用钙调磷酸酶抑制剂(他克莫司、吡美莫司)，生物制剂(如抗TNF? 抗体：英夫利西单抗，阿达木单抗等)及静脉用丙种球蛋白(IVIG)也显示一定疗效。但如何对部分顽固性病例进行有效治疗，始终是皮肤科医师面临的一个巨大挑战。基于脓疱性银屑病与IL36RN基因突变的相关性，对1例其他方法治疗抵抗，而基因检测2014年H ffmeier等发现携带有IL36RN复合杂合突变(c.142C T和c.338C T)的47岁女性患者使用IL?1R拮抗剂anakinra治疗，结果取得满意疗效。IL?1R是IL?36R的一个亚单位，该病例不仅从治疗的角度证明IL36RN突变对于GPP的发生具有重要作用，同时也为脓疱性银屑病的靶向治疗做了振奋人心的探索。四、问题与展望近年来，随着第2代高通量测序技术的出现和应用，陆续发现IL36RN、CARD14、AP1S3等基因与脓疱性银屑病发病有关，显示脓疱性银屑病与其他类型银屑病在发病机制上存在明显差异。但由于研究时间尚短，目前还有许多问题亟待解决，如：①脓疱性银屑病是多基因遗传疾病，患者多为散发病例，其遗传模式尚不确定;②GPP和GPP+PV的患者在发病机制上是否存在区别?③迄今发现的所有致病基因均来自于对欧洲、非洲患者进行全基因组或全外显子组测序的结果，缺乏其他地区种族的研究数据;④已经发现的基因远不能解释所有病例，是否还有其他调控皮肤炎症发生的基因参与了脓疱性银屑病发病?我国脓疱性银屑病患者众多，对大样本进行高通量测序(全基因组或全外显子测序)不仅可以帮助厘清该病的遗传模式，明确基因突变类型，甚至有可能找到新的致病基因，从而完善对脓疱性银屑病发病机制的认识。脓疱性银屑病分子遗传学研究的深入开展，将为进一步遗传咨询、产前诊断和靶向治疗药物研发奠定基础。