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多篇重磅研究揭示肿瘤耐药性机制
发布时间：2017-03-21 08:08 类别：医学前沿资讯 标签：重磅 耐药性 来源：未知
肿瘤耐药性是限制目前癌症化疗药物疗效的一大难题。很多癌症患者在化疗初期疗效显著，但是随着治疗时间延长，癌细胞的耐药性增强，最终导致治疗失败。同时最近的研究显示癌细胞对免疫治疗药物也会存在耐药性。那么癌细胞为什么会产生耐药性？迄今为止仍没有定论。当然，科学家们也在肿瘤耐药这条路上越走“越远”，一步步揭开了癌细胞产生耐药性的机制。下面小编为大家盘点了最近关于肿瘤耐药机制的亮点研究，与大家一起分享。
肿瘤耐药性是限制目前癌症化疗药物疗效的一大难题。很多癌症患者在化疗初期疗效显著，但是随着治疗时间延长，癌细胞的耐药性增强，最终导致治疗失败。同时最近的研究显示癌细胞对免疫治疗药物也会存在耐药性。那么癌细胞为什么会产生耐药性?迄今为止仍没有定论。当然，科学家们也在肿瘤耐药这条路上越走 越远 ，一步步揭开了癌细胞产生耐药性的机制。下面小编为大家盘点了最近关于肿瘤耐药机制的亮点研究，与大家一起分享。 【1】Nature：挑战常规!揭示乳腺癌化疗耐药性新机制 doi:10.1038/nature18325 在一项新的研究中，来自美国、荷兰、西班牙和瑞士的研究人员揭示出一种完全不曾意料到的乳腺癌耐药性产生机制，该机制不再需要发生BRCA1或BRCA2基因突变的乳腺癌细胞重新建立DNA损伤修复过程。相关研究结果发表在2016年7月21日那期Nature期刊上，论文标题为 Replication fork stability confers chemoresistance in BRCA-deficient cells 。论文通信作者为美国国家癌症研究所研究员Andre Nussenzweig博士。 在正常的细胞中，蛋白BRCA1和BRCA2起着DNA损伤感应器、检测器和响应器的作用。它们执行复杂的功能，促进受损DNA修复。遗传某些BRCA1或BRCA2基因突变的个人存在缺陷性的DNA修复和有增加的风险患上乳腺癌、卵巢癌和其他癌症。特别地，BRCA1和BRCA2突变导致20%～25%的遗传性乳腺癌，占全部乳腺癌的5%～10%。在发生BRCA1或BRCA2突变的细胞中，修复DNA断裂的能力下降使得细胞对DNA损伤药物比较敏感。然而，乳腺癌最终对这些药物产生耐药性。一种记载的乳腺癌产生化疗药物耐药性的机制是通过精确地恢复DNA修复途径，从而修复化疗药物导致的DNA断裂。 在这项新的研究中，Nussenzweig和同事们将DNA复制叉的保护和稳定化作为发生BRCA1/2突变的乳腺癌和卵巢癌产生耐药性的一种主要促进机制。DNA复制是一种细胞过程：将单个DNA分子产生两个无法区分的拷贝。这种DAN拷贝过程是细胞分裂中的一个必不可少的步骤，而且是被称作复制叉的位置上发生的。 当复制叉沿着DNA分子移动时，它的移动能够被存在的大量不同的DNA结构和蛋白---一起被泛称为复制叉障碍物(replication fork barrier)---所破坏掉。破坏复制叉迁移会导致它停止移动。一旦复制叉停止移动，BRCA1和BRCA2蛋白就被召唤出来保护新合成出的DNA链。如果这两种蛋白不存在的话，这种复制叉就去稳定化，而且新合成的DNA链也被降解，从而增加基因组的不稳定性和增加对DNA损伤药物的敏感性。 研究人员能够鉴定出PTIP、CHD4和PARP1等其他蛋白通过招募降解新合成DNA的酶积极地促进复制叉去稳定化。这些蛋白的缺乏将会保护复制叉处的DNA免受降解并且显著地逆转发生BRCA1基因突变的细胞和发生BRCA2基因突变的细胞的药物敏感性，使得它们产生化疗药物耐药性。鉴于破坏多种蛋白的活性导致相同的复制叉终点保护，这项研究也突出强调了肿瘤细胞躲避化疗药物介入和获得耐药性的复杂性。这些结果在临床条件下是特别有意义的，这是因为这些蛋白的表达似乎是患有发生BRCA1和BRCA2基因突变的癌症的病人将如何对利用DNA损伤试剂进行化疗作出反应的一种标志物。 总之，这些结果强调了复制叉障碍物在BRCA1/2发生突变的情形下对基因组不稳定性和药物敏感性的重要性。这些结果也提示着细胞中的这些蛋白水平可能被用来作为发生BRCA1/2突变的癌症的一种预后因子。 Nussenzweig作出结论，这项研究挑战了这个领域的当前观念：发生BRCA1/2突变的细胞能够产生化疗药物耐药性的唯一方式就是恢复因BRCA1/2基因发生突变而遭受损伤的DNA修复途径。 【2】Nature：重大突破!揭示出转移性乳腺癌神奇的耐药性机制 doi:10.1038/nature19328 在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院麻省总医院癌症中心的Daniel Haber博士和他的团队鉴定出转移性乳腺癌中的一种动态的基因表达，而这可能促进很多病人经历的疾病发展和对治疗产生抵抗性。在对治疗作出反应时，肿瘤能够发生进化而且它们可能获得新的基因特征，而这些基因特征可能让它们产生耐药性和导致疾病发展。相关研究结果发表在2016年9月1日那期Nature期刊上，论文标题为 HER2 expression identifies dynamic functional states within circulating breast cancer cells 。 在科学家们努力发现晚期乳腺癌中的基因变化时，他们以在病人血液中发现的罕见的循环肿瘤细胞(CTCs)---它们从肿瘤中迁移出来，并进入血管中---作为研究对象。CTCs给科学家们提供大量关于病人癌症状态方面的信息。 Haber团队利用他们的设备CTC-iChip从初始确诊患上原发性乳腺瘤(ER+/HER2-)的女性病人体内收集有活性的CTCs，这意味着她们的肿瘤细胞表达雌激素受体基因(ER+)，但不表达HER2基因(HER2-)。已知ER基因和HER2基因在给乳腺癌细胞提供能量和促进乳腺瘤生长中发挥着作用。这些病人常为她们随后患上的复发性转移性乳腺癌而接受多个疗程的治疗。 有趣的是，对这些分离出的CTCs进行的分子分析结果揭示出它们当中不仅存在ER+ / HER2-乳腺瘤细胞，而且也存在第二种类型的除了表达ER基因也表达HER2基因的ER+ / HER2+乳腺瘤细胞。 通过一系列巧妙的实验室实验，研究人员更加深入地描述了这些CTCs，结果发现一种独特的动态的HER2基因表达互变现象：ER+ / HER2-乳腺瘤细胞能够自发地变成ER+/HER2+乳腺瘤细胞和转换回到ER+ / HER2-乳腺瘤细胞。此外，研究人员发现这两个肿瘤细胞亚群体依赖于不同的分子信号通路进行增殖，因而对不同的抗癌药物产生敏感性。 鉴于HER2基因表达在这些肿瘤中自动地在开启和关闭之间波动，研究人员推测这两个不同的信号通路可能需要同时被关闭以便阻止这两种肿瘤细胞亚群体之间的自动转换而开启新的异常生长。在体外的细胞培养物和晚期肿瘤模型中开展的进一步实验的结果证实利用化疗药物紫杉醇(paclitaxel)和抑制NOTCH1分子信号通路的靶向治疗药物能够抑制ER+ / HER2-乳腺瘤细胞亚群体和ER+ / HER2+乳腺瘤细胞亚群体生长。 Haber说， 尽管还需开展更多的研究来揭示为何HER2具有这种动态的开启-关闭表达的性质，但是由我们的研究获得的这些认识有助开发一种新的治疗方法。 Haber也注意到如今还需开展临床试验来测试来自实验模型获得的这些认识是否将转化为针对晚期乳腺癌女性病人的更好的更有效的疗法。 【3】JCI：开发出鉴定AML中化疗耐药性细胞的新方法 doi:10.1172/JCI82908 急性骨髓性白血病(Acute myeloid leukemia, AML)，是一种骨髓性白细胞(而非淋巴性白细胞)异常增殖的血癌。其特点是骨髓内异常细胞的快速增殖而影响了正常血细胞的产生。AML以骨髓与外周血中原始和幼稚髓性细胞异常增生为主要特征，临床表现为贫血、出血、感染和发热、脏器浸润和代谢异常等，多数病例病情急重，预后较差，如不及时治疗常可危及生命。 尽管化疗有时能够治愈AML和其他的血液癌症，但是很多病人会经历疾病复发，这是因为他们的肿瘤对现存的化疗药物产生耐药性。这种耐药性可能是由在治疗前就已存在于AML中的化疗耐药性细胞存活下来并进行增殖所导致的。研究这些细胞的特征可能有助科学家们理解和开发更好的方法来靶向化疗耐药性癌症。 在一项新的研究中，来自美国达纳-法伯癌症研究所的Anthony Letai和同事们开发出一种检测方法来确定一种肿瘤细胞群体内的变异性如何能够预测AML病人对化疗作出的反应性。相关研究结果于2016年9月6日在线发表在Journal of Clinical Investigation期刊上，论文标题为 Functionally identifiable apoptosis-insensitive subpopulations determine chemoresistance in acute myeloid leukemia 。 这种检测方法是在单个细胞中开展的，测量每个细胞对线粒体凋亡的敏感性，其中线粒体凋亡是很多现存的化疗药物诱导的一种细胞死亡。 他们发现肿瘤中敏感性最差的细胞能够预测病人如何成功地对化疗作出反应。开发在治疗前鉴定化疗耐药性肿瘤和肿瘤细胞的方法可能获得改善AML和其他癌症治疗结果的临床认识。 【4】新研究揭示癌细胞耐药机制 联合用药让癌症不再回来 doi: 10.1093/nar/gkw1026 最近科学家们在理解癌细胞为何抵抗化疗问题上取得了重要突破进展。英国谢菲尔德大学的研究人员发现癌细胞组蛋白的乙酰化修饰参与癌细胞对一类化疗药物的耐药性机制。 大多数化疗和放疗方法通过引起DNA断裂达到杀死癌细胞的效果。不幸的是癌细胞能够借助一套专门的工具修复断裂的DNA，让癌细胞抵抗这种类型的治疗方法。 谢菲尔德大学的研究人员发现阻止癌细胞对一类乳腺癌和结肠癌常用化疗药物产生耐药性的关键在于改变化疗之后癌细胞进行DNA修复的速度和效率。领导该研究的Sherif El-Khamisy教授这样说道： 如果能够找到一种拦截癌细胞DNA修复工具的方法，让DNA修复变得更加低效，就能够促进癌细胞死亡防止对化疗药物产生抵抗。 相关研究结果发表在国际学术期刊Nucleic Acid Research上。 组蛋白就像一部电影的导演，虽然电影剧本相同，但是导演可以选择对一些场景或对话进行删除，减速或者加速，对于癌细胞来说就是导致癌细胞死亡或者存活。 对一些特定类型的化疗药物产生耐药性的病人或许可以从调节组蛋白表观遗传修饰的药物中获益，比如组蛋白去乙酰化酶抑制剂，这类药物目前已经得到了FDA批准。 我们的研究重点在分析癌细胞对乳腺癌和结肠癌常用化疗药物 拓扑异构酶I抑制剂的耐药性机制。而癌细胞对其他类型化疗药物的抵抗可能也隐藏着相同的机制。 基于这一发现，未来有望找到进一步解决癌细胞耐药性的新方法。 【5】PNAS：发现肿瘤对多种化疗药物产耐药性机制 doi:10.1073/pnas.1608585113 在一项新的研究中，来自西班牙Bellvitge生物医学研究所(Bellvitge Biomedical Research Institute, IDIBELL)表观遗传学与癌症生物学项目主任Manel Esteller和他的团队发现癌症化疗中一种产生多重耐药性的原因。相关研究结果于2016年11月4日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为 Epigenetic inactivation of the p53-induced long noncoding RNA TP53 target 1 in human cancer 。 引入癌症化疗是在治疗目前没有治愈方法的肿瘤时产生的一项变革。化疗已被证实有效地治疗许多病人，但是它的主要问题之一就是对这种抗肿瘤化疗药物产生耐药性。然而，几十年来，人们已知自从化疗引入以来，当未接受治疗时，就存在对不同的化疗药物产生多重耐药性的肿瘤。 Manel Esteller博士说， 我们发现10%的结肠瘤和胃瘤缺乏一种被称作TP53TG1的分子，这种分子在健康的细胞中的功能是阻止YBX1蛋白激活。在这些胃肠道瘤中若没有TP53TG1的监视，YBX1进入细胞核中，负责激活上百种癌基因，从而阻止这些抗肿瘤化疗药物诱导的恶性肿瘤细胞死亡。 这种机制诱导的耐药谱是广泛的，不仅针对经常用于治疗这些癌症的药物，如5-氟尿嘧啶、oxyplatinum或伊立替康，而且也针对靶向近期发现的分子靶标的药物，如激酶抑制剂。 Esteller博士解释道， 我们想要研究是否存在逃避这种多种化疗耐药性产生机制的药物，而且也想要研究恢复TP53TG1分子的活性是否意味着这些肿瘤重新对这些分析的药物产生敏感性，这代表着给这些病人带来临床益处。 【6】科学家阐明抵御耐药性肠癌的关键机制 生物谷推荐的新闻阅读： Researcher finds key to drug resistant bowel cancer 近日，在利物浦举办的英国国家癌症研究所癌症会议(NCRI)上，来自英国女王大学的研究人员报告了他们的最新研究成果，研究者指出，阻断一种关键分子或许就能够消除肠癌抵御药物西妥昔单抗的防御机制，西妥昔单抗是一种治疗恶性肠癌的药物，目前至少有一半的肠癌患者都在使用这种药物来进行治疗，尽管该药物能够帮助很多患者，但仍然有些患者对该药物并无反应或者该药物并不能有效治疗某些肠癌患者。 为了阐明为何药物对部分患者没有反应，研究人员在实验室条件下利用西妥昔单抗来处理肠癌细胞，他们发现，通过增加蛋白质ADAM17的活性就能够使得某些肠癌细胞在疗法中存活下来;但如果利用特殊药物阻断ADAM17的功能或许就会导致癌细胞死亡。对于其它癌细胞而言，仅适用西妥昔单抗疗法就能够阻断癌细胞继续生长，但随着时间延续，癌细胞会慢慢产生耐药性并且开始继续疯长，在这种情况下癌细胞通常就会寻找到一种特殊的方式来逃过疗法的攻击。 药物西妥昔单抗通过阻断表皮生长因子受体(EGFR)来发挥作用，而EGFR能够促进癌细胞不断生长;每年在英国有大约4.1万肠癌新发病例，而且大约有1.6万名患者因肠癌死亡;研究者Sandra Van Schaeybroeck博士说道，当某些肠癌患者对西妥昔单抗疗法反应良好时，很多人却会出现疾病复发，或者并不会从疗法中获益，而我们的研究结果表明，将西妥昔单抗疗法同ADAM17抑制剂疗法结合或许就能够很好地治疗那些对西妥昔单抗没有反应的癌症患者。 目前研究者还有大量的工作需要进行来验证这种联合疗法对患者的安全性，研究者希望未来能够有效切断癌细胞对疗法的耐受性，Peter Johnson教授认为，这项研究揭示了为何某些肠癌细胞会逃脱特殊药物的靶向作用，当然也为我们提供了一定的思路来开发抑制癌细胞逃脱的方法，下一步我们将会去研究是否这种新型联合方法能够有效应用于患者。 肠癌是英国第四大常见的癌症，而且其已经成为了第二大癌症杀手，因此研究者迫切需要寻找到方法来阻断癌症对疗法的耐受性;目前肠癌患者所面临的最大问题就是如何预测癌症何时会复发;因此，理解肠癌细胞如何躲避西妥昔单抗疗法的杀灭作用对于后期研究者们开发新型疗法来有效抑制癌细胞的扩散及耐药性的产生至关重要，这同时也能够提高肠癌患者的生存率及生活质量。 【7】Nature：重磅!科学家成功揭示癌症多样性和耐药性发生的分子机制 doi:10.1038/nature21356 近日，刊登在国际杂志Nature上的一项研究报告中，来自路德维格癌症研究所等机构的研究人员通过研究发现，编码癌症基因的循环DNA短片段或许在癌细胞中非常常见，而且这些片段在产生细胞多样性从而使得恶性癌症难以治疗上扮演着重要角色，相关研究或能够改变科学家们理解肿瘤进化的方式，从而最终开发出新方法来抑制并且治疗多种恶性肿瘤。 这项研究中，研究人员对17种不同类型的癌细胞进行分析来探索染色体外DNA(ecDNA)的特性，他们表示，在所有类型的肿瘤中，ecDNA在近乎一半的肿瘤中都会表现出关键的特点，而且其能够编码多个驱动癌症发生基因的拷贝产生;研究人员同时还发现，相比肿瘤细胞染色体中的相同基因而言，ecDNA在癌细胞的生长、多样性以及耐药性上扮演着重要的角色。 研究者Paul Mischel表示，我们发现了能够解释癌症多样性以及进化机制的基础信息，这对于我们重新考虑在癌症中基因发生错误的原因非常关键;这项研究中研究人员整合了多项不同技术来对ecDNA进行检测、定量以及分析，这些技术包括基因组学技术、生物信息学以及典型的细胞遗传学技术，结果发现，ecDNA存在于40%的肿瘤细胞系中，但却在正常细胞中很少存在，当对患者机体的脑瘤进行特殊分析后研究者发现，近乎90%的肿瘤都携带有ecDNA。 研究者Kristen Turner表示，我们发现，相比染色体而言，癌基因或许更容易在ecDNA中出现，于是我们在模型中对这些研究结果进行了分析，随后通过对来自患者机体的肿瘤样本进行实验，我们证实了模型的预测结果;相关研究表明，当癌基因在ecDNA中扩增时肿瘤就会变得具有多样性或者异质性，这样一来就能够使得肿瘤完成并且维持高水平的促癌基因进行表达。 并不像染色体，当肿瘤细胞进行分裂时，ecDNA会随机进入到子代细胞中，因此肿瘤中任何一种既定的细胞或许都不会在细胞核中含有ecDNA，而且ecDNA中基因突变的水平越高，肿瘤中细胞的异质性就越高，这种细胞多样性就能够促进肿瘤对外界挑战变得更具有耐受性，尤其是药物疗法。 在2014年的一项研究中，研究者Mischel及其同事通过研究发现，ecDNA在特定脑瘤对药物的耐受性上扮演着重要的角色，很多年来，癌症生物学家们一直将研究目光聚焦于促进癌症发生的基因上，而不是这些基因所在的位置，20世纪60年代尽管癌症研究人员在某些癌细胞中描述了ecDNA的存在，但其缺少合适的工具来对ecDNA进行定量，因此长期以来这种现象(ecDNA存在的情况)一直被认为不太可能会诱发癌症。 最后研究人员Mischel说道，我们发现ecDNA或许要远比我们想象之中重要和常见，理解肿瘤细胞进化的机制以及其如何增加拷贝的数量和驱动癌症发生突变的水平，或能够提出关键的线索来帮助我们理解癌症的发生机制以及开发新型靶向性疗法;如今我们通过深入研究阐明了ecDNA起源和维持所涉及的分子机制，同时我们也清楚揭示了ecDNA的水平如何随着肿瘤内部环境的改变而发生改变。 【8】癌细胞为什么会耐药，或许得问问ABC转运体! DOI: 10.3897/biodiscovery.20.e11211 ABC(ATP-binding cassette)转运体如何影响癌细胞的耐药性呢?一项发表在BioDiscovery的研究性论文研究了第二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)达沙替尼(DAS)与ABC转运体(ABCB1，ABCG2)的表达量的关系，从而评估了这些药物转运体是否会降低治疗效果。 肿瘤靶向治疗是一种对正常细胞副作用较小的有效疗法。通过使用合理设计的可以干扰癌细胞生存增殖需要的特殊分子靶点的靶向药物，靶向治疗在过去数十年间带来了肿瘤治疗的革命性进展。尽管DAS是治疗伊马替尼耐药性慢性髓性白血病的有效药物，但是最近的研究表明ABC转运体的过表达会显著降低DAS的抗增殖疗效。 但是现在我们并不清楚这些药物转运体是否会降低临床使用的DAS的治疗效果。 帕拉斯基大学的Petr Mlejnek博士解释道， 如果药物转运体表达水平是影响治疗效果的一个重要因素，那么就可以解释我们在这项研究中发现的ABCB1、ABCG2表达水平与细胞在体外对DAS的耐药性之间的矛盾。 在他们的研究中，Petr Mlejnek博士及其同事发现ABC转运体的表达水平显著影响细胞的耐药性。他们发现在临床使用的剂量范围内，DAS的抗增殖及促凋亡能力会由于ABCB1或ABCG2的过表达而削弱，而这些转运体对DAS效率的实际影响依赖于他们的表达水平。ABC转运体的表达水平越低，介导细胞产生的耐药性就越低。考虑到临床样品中ABCB1和ABCG2转运体的表达水平不会很高，因此它们对癌细胞对DAS的耐药性贡献可能不高，但是可能很显著。
肿瘤耐药性是限制目前癌症化疗药物疗效的一大难题。很多癌症患者在化疗初期疗效显著，但是随着治疗时间延长，癌细胞的耐药性增强，最终导致治疗失败。同时最近的研究显示癌细胞对免疫治疗药物也会存在耐药性。那么癌细胞为什么会产生耐药性?迄今为止仍没有定论。当然，科学家们也在肿瘤耐药这条路上越走 越远 ，一步步揭开了癌细胞产生耐药性的机制。下面小编为大家盘点了最近关于肿瘤耐药机制的亮点研究，与大家一起分享。 【1】Nature：挑战常规!揭示乳腺癌化疗耐药性新机制 doi:10.1038/nature18325 在一项新的研究中，来自美国、荷兰、西班牙和瑞士的研究人员揭示出一种完全不曾意料到的乳腺癌耐药性产生机制，该机制不再需要发生BRCA1或BRCA2基因突变的乳腺癌细胞重新建立DNA损伤修复过程。相关研究结果发表在2016年7月21日那期Nature期刊上，论文标题为 Replication fork stability confers chemoresistance in BRCA-deficient cells 。论文通信作者为美国国家癌症研究所研究员Andre Nussenzweig博士。 在正常的细胞中，蛋白BRCA1和BRCA2起着DNA损伤感应器、检测器和响应器的作用。它们执行复杂的功能，促进受损DNA修复。遗传某些BRCA1或BRCA2基因突变的个人存在缺陷性的DNA修复和有增加的风险患上乳腺癌、卵巢癌和其他癌症。特别地，BRCA1和BRCA2突变导致20%～25%的遗传性乳腺癌，占全部乳腺癌的5%～10%。在发生BRCA1或BRCA2突变的细胞中，修复DNA断裂的能力下降使得细胞对DNA损伤药物比较敏感。然而，乳腺癌最终对这些药物产生耐药性。一种记载的乳腺癌产生化疗药物耐药性的机制是通过精确地恢复DNA修复途径，从而修复化疗药物导致的DNA断裂。 在这项新的研究中，Nussenzweig和同事们将DNA复制叉的保护和稳定化作为发生BRCA1/2突变的乳腺癌和卵巢癌产生耐药性的一种主要促进机制。DNA复制是一种细胞过程：将单个DNA分子产生两个无法区分的拷贝。这种DAN拷贝过程是细胞分裂中的一个必不可少的步骤，而且是被称作复制叉的位置上发生的。 当复制叉沿着DNA分子移动时，它的移动能够被存在的大量不同的DNA结构和蛋白---一起被泛称为复制叉障碍物(replication fork barrier)---所破坏掉。破坏复制叉迁移会导致它停止移动。一旦复制叉停止移动，BRCA1和BRCA2蛋白就被召唤出来保护新合成出的DNA链。如果这两种蛋白不存在的话，这种复制叉就去稳定化，而且新合成的DNA链也被降解，从而增加基因组的不稳定性和增加对DNA损伤药物的敏感性。 研究人员能够鉴定出PTIP、CHD4和PARP1等其他蛋白通过招募降解新合成DNA的酶积极地促进复制叉去稳定化。这些蛋白的缺乏将会保护复制叉处的DNA免受降解并且显著地逆转发生BRCA1基因突变的细胞和发生BRCA2基因突变的细胞的药物敏感性，使得它们产生化疗药物耐药性。鉴于破坏多种蛋白的活性导致相同的复制叉终点保护，这项研究也突出强调了肿瘤细胞躲避化疗药物介入和获得耐药性的复杂性。这些结果在临床条件下是特别有意义的，这是因为这些蛋白的表达似乎是患有发生BRCA1和BRCA2基因突变的癌症的病人将如何对利用DNA损伤试剂进行化疗作出反应的一种标志物。 总之，这些结果强调了复制叉障碍物在BRCA1/2发生突变的情形下对基因组不稳定性和药物敏感性的重要性。这些结果也提示着细胞中的这些蛋白水平可能被用来作为发生BRCA1/2突变的癌症的一种预后因子。 Nussenzweig作出结论，这项研究挑战了这个领域的当前观念：发生BRCA1/2突变的细胞能够产生化疗药物耐药性的唯一方式就是恢复因BRCA1/2基因发生突变而遭受损伤的DNA修复途径。 【2】Nature：重大突破!揭示出转移性乳腺癌神奇的耐药性机制 doi:10.1038/nature19328 在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院麻省总医院癌症中心的Daniel Haber博士和他的团队鉴定出转移性乳腺癌中的一种动态的基因表达，而这可能促进很多病人经历的疾病发展和对治疗产生抵抗性。在对治疗作出反应时，肿瘤能够发生进化而且它们可能获得新的基因特征，而这些基因特征可能让它们产生耐药性和导致疾病发展。相关研究结果发表在2016年9月1日那期Nature期刊上，论文标题为 HER2 expression identifies dynamic functional states within circulating breast cancer cells 。 在科学家们努力发现晚期乳腺癌中的基因变化时，他们以在病人血液中发现的罕见的循环肿瘤细胞(CTCs)---它们从肿瘤中迁移出来，并进入血管中---作为研究对象。CTCs给科学家们提供大量关于病人癌症状态方面的信息。 Haber团队利用他们的设备CTC-iChip从初始确诊患上原发性乳腺瘤(ER+/HER2-)的女性病人体内收集有活性的CTCs，这意味着她们的肿瘤细胞表达雌激素受体基因(ER+)，但不表达HER2基因(HER2-)。已知ER基因和HER2基因在给乳腺癌细胞提供能量和促进乳腺瘤生长中发挥着作用。这些病人常为她们随后患上的复发性转移性乳腺癌而接受多个疗程的治疗。 有趣的是，对这些分离出的CTCs进行的分子分析结果揭示出它们当中不仅存在ER+ / HER2-乳腺瘤细胞，而且也存在第二种类型的除了表达ER基因也表达HER2基因的ER+ / HER2+乳腺瘤细胞。 通过一系列巧妙的实验室实验，研究人员更加深入地描述了这些CTCs，结果发现一种独特的动态的HER2基因表达互变现象：ER+ / HER2-乳腺瘤细胞能够自发地变成ER+/HER2+乳腺瘤细胞和转换回到ER+ / HER2-乳腺瘤细胞。此外，研究人员发现这两个肿瘤细胞亚群体依赖于不同的分子信号通路进行增殖，因而对不同的抗癌药物产生敏感性。 鉴于HER2基因表达在这些肿瘤中自动地在开启和关闭之间波动，研究人员推测这两个不同的信号通路可能需要同时被关闭以便阻止这两种肿瘤细胞亚群体之间的自动转换而开启新的异常生长。在体外的细胞培养物和晚期肿瘤模型中开展的进一步实验的结果证实利用化疗药物紫杉醇(paclitaxel)和抑制NOTCH1分子信号通路的靶向治疗药物能够抑制ER+ / HER2-乳腺瘤细胞亚群体和ER+ / HER2+乳腺瘤细胞亚群体生长。 Haber说， 尽管还需开展更多的研究来揭示为何HER2具有这种动态的开启-关闭表达的性质，但是由我们的研究获得的这些认识有助开发一种新的治疗方法。 Haber也注意到如今还需开展临床试验来测试来自实验模型获得的这些认识是否将转化为针对晚期乳腺癌女性病人的更好的更有效的疗法。 【3】JCI：开发出鉴定AML中化疗耐药性细胞的新方法 doi:10.1172/JCI82908 急性骨髓性白血病(Acute myeloid leukemia, AML)，是一种骨髓性白细胞(而非淋巴性白细胞)异常增殖的血癌。其特点是骨髓内异常细胞的快速增殖而影响了正常血细胞的产生。AML以骨髓与外周血中原始和幼稚髓性细胞异常增生为主要特征，临床表现为贫血、出血、感染和发热、脏器浸润和代谢异常等，多数病例病情急重，预后较差，如不及时治疗常可危及生命。 尽管化疗有时能够治愈AML和其他的血液癌症，但是很多病人会经历疾病复发，这是因为他们的肿瘤对现存的化疗药物产生耐药性。这种耐药性可能是由在治疗前就已存在于AML中的化疗耐药性细胞存活下来并进行增殖所导致的。研究这些细胞的特征可能有助科学家们理解和开发更好的方法来靶向化疗耐药性癌症。 在一项新的研究中，来自美国达纳-法伯癌症研究所的Anthony Letai和同事们开发出一种检测方法来确定一种肿瘤细胞群体内的变异性如何能够预测AML病人对化疗作出的反应性。相关研究结果于2016年9月6日在线发表在Journal of Clinical Investigation期刊上，论文标题为 Functionally identifiable apoptosis-insensitive subpopulations determine chemoresistance in acute myeloid leukemia 。 这种检测方法是在单个细胞中开展的，测量每个细胞对线粒体凋亡的敏感性，其中线粒体凋亡是很多现存的化疗药物诱导的一种细胞死亡。 他们发现肿瘤中敏感性最差的细胞能够预测病人如何成功地对化疗作出反应。开发在治疗前鉴定化疗耐药性肿瘤和肿瘤细胞的方法可能获得改善AML和其他癌症治疗结果的临床认识。 【4】新研究揭示癌细胞耐药机制 联合用药让癌症不再回来 doi: 10.1093/nar/gkw1026 最近科学家们在理解癌细胞为何抵抗化疗问题上取得了重要突破进展。英国谢菲尔德大学的研究人员发现癌细胞组蛋白的乙酰化修饰参与癌细胞对一类化疗药物的耐药性机制。 大多数化疗和放疗方法通过引起DNA断裂达到杀死癌细胞的效果。不幸的是癌细胞能够借助一套专门的工具修复断裂的DNA，让癌细胞抵抗这种类型的治疗方法。 谢菲尔德大学的研究人员发现阻止癌细胞对一类乳腺癌和结肠癌常用化疗药物产生耐药性的关键在于改变化疗之后癌细胞进行DNA修复的速度和效率。领导该研究的Sherif El-Khamisy教授这样说道： 如果能够找到一种拦截癌细胞DNA修复工具的方法，让DNA修复变得更加低效，就能够促进癌细胞死亡防止对化疗药物产生抵抗。 相关研究结果发表在国际学术期刊Nucleic Acid Research上。 组蛋白就像一部电影的导演，虽然电影剧本相同，但是导演可以选择对一些场景或对话进行删除，减速或者加速，对于癌细胞来说就是导致癌细胞死亡或者存活。 对一些特定类型的化疗药物产生耐药性的病人或许可以从调节组蛋白表观遗传修饰的药物中获益，比如组蛋白去乙酰化酶抑制剂，这类药物目前已经得到了FDA批准。 我们的研究重点在分析癌细胞对乳腺癌和结肠癌常用化疗药物 拓扑异构酶I抑制剂的耐药性机制。而癌细胞对其他类型化疗药物的抵抗可能也隐藏着相同的机制。 基于这一发现，未来有望找到进一步解决癌细胞耐药性的新方法。 【5】PNAS：发现肿瘤对多种化疗药物产耐药性机制 doi:10.1073/pnas.1608585113 在一项新的研究中，来自西班牙Bellvitge生物医学研究所(Bellvitge Biomedical Research Institute, IDIBELL)表观遗传学与癌症生物学项目主任Manel Esteller和他的团队发现癌症化疗中一种产生多重耐药性的原因。相关研究结果于2016年11月4日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为 Epigenetic inactivation of the p53-induced long noncoding RNA TP53 target 1 in human cancer 。 引入癌症化疗是在治疗目前没有治愈方法的肿瘤时产生的一项变革。化疗已被证实有效地治疗许多病人，但是它的主要问题之一就是对这种抗肿瘤化疗药物产生耐药性。然而，几十年来，人们已知自从化疗引入以来，当未接受治疗时，就存在对不同的化疗药物产生多重耐药性的肿瘤。 Manel Esteller博士说， 我们发现10%的结肠瘤和胃瘤缺乏一种被称作TP53TG1的分子，这种分子在健康的细胞中的功能是阻止YBX1蛋白激活。在这些胃肠道瘤中若没有TP53TG1的监视，YBX1进入细胞核中，负责激活上百种癌基因，从而阻止这些抗肿瘤化疗药物诱导的恶性肿瘤细胞死亡。 这种机制诱导的耐药谱是广泛的，不仅针对经常用于治疗这些癌症的药物，如5-氟尿嘧啶、oxyplatinum或伊立替康，而且也针对靶向近期发现的分子靶标的药物，如激酶抑制剂。 Esteller博士解释道， 我们想要研究是否存在逃避这种多种化疗耐药性产生机制的药物，而且也想要研究恢复TP53TG1分子的活性是否意味着这些肿瘤重新对这些分析的药物产生敏感性，这代表着给这些病人带来临床益处。 【6】科学家阐明抵御耐药性肠癌的关键机制 生物谷推荐的新闻阅读： Researcher finds key to drug resistant bowel cancer 近日，在利物浦举办的英国国家癌症研究所癌症会议(NCRI)上，来自英国女王大学的研究人员报告了他们的最新研究成果，研究者指出，阻断一种关键分子或许就能够消除肠癌抵御药物西妥昔单抗的防御机制，西妥昔单抗是一种治疗恶性肠癌的药物，目前至少有一半的肠癌患者都在使用这种药物来进行治疗，尽管该药物能够帮助很多患者，但仍然有些患者对该药物并无反应或者该药物并不能有效治疗某些肠癌患者。 为了阐明为何药物对部分患者没有反应，研究人员在实验室条件下利用西妥昔单抗来处理肠癌细胞，他们发现，通过增加蛋白质ADAM17的活性就能够使得某些肠癌细胞在疗法中存活下来;但如果利用特殊药物阻断ADAM17的功能或许就会导致癌细胞死亡。对于其它癌细胞而言，仅适用西妥昔单抗疗法就能够阻断癌细胞继续生长，但随着时间延续，癌细胞会慢慢产生耐药性并且开始继续疯长，在这种情况下癌细胞通常就会寻找到一种特殊的方式来逃过疗法的攻击。 药物西妥昔单抗通过阻断表皮生长因子受体(EGFR)来发挥作用，而EGFR能够促进癌细胞不断生长;每年在英国有大约4.1万肠癌新发病例，而且大约有1.6万名患者因肠癌死亡;研究者Sandra Van Schaeybroeck博士说道，当某些肠癌患者对西妥昔单抗疗法反应良好时，很多人却会出现疾病复发，或者并不会从疗法中获益，而我们的研究结果表明，将西妥昔单抗疗法同ADAM17抑制剂疗法结合或许就能够很好地治疗那些对西妥昔单抗没有反应的癌症患者。 目前研究者还有大量的工作需要进行来验证这种联合疗法对患者的安全性，研究者希望未来能够有效切断癌细胞对疗法的耐受性，Peter Johnson教授认为，这项研究揭示了为何某些肠癌细胞会逃脱特殊药物的靶向作用，当然也为我们提供了一定的思路来开发抑制癌细胞逃脱的方法，下一步我们将会去研究是否这种新型联合方法能够有效应用于患者。 肠癌是英国第四大常见的癌症，而且其已经成为了第二大癌症杀手，因此研究者迫切需要寻找到方法来阻断癌症对疗法的耐受性;目前肠癌患者所面临的最大问题就是如何预测癌症何时会复发;因此，理解肠癌细胞如何躲避西妥昔单抗疗法的杀灭作用对于后期研究者们开发新型疗法来有效抑制癌细胞的扩散及耐药性的产生至关重要，这同时也能够提高肠癌患者的生存率及生活质量。 【7】Nature：重磅!科学家成功揭示癌症多样性和耐药性发生的分子机制 doi:10.1038/nature21356 近日，刊登在国际杂志Nature上的一项研究报告中，来自路德维格癌症研究所等机构的研究人员通过研究发现，编码癌症基因的循环DNA短片段或许在癌细胞中非常常见，而且这些片段在产生细胞多样性从而使得恶性癌症难以治疗上扮演着重要角色，相关研究或能够改变科学家们理解肿瘤进化的方式，从而最终开发出新方法来抑制并且治疗多种恶性肿瘤。 这项研究中，研究人员对17种不同类型的癌细胞进行分析来探索染色体外DNA(ecDNA)的特性，他们表示，在所有类型的肿瘤中，ecDNA在近乎一半的肿瘤中都会表现出关键的特点，而且其能够编码多个驱动癌症发生基因的拷贝产生;研究人员同时还发现，相比肿瘤细胞染色体中的相同基因而言，ecDNA在癌细胞的生长、多样性以及耐药性上扮演着重要的角色。 研究者Paul Mischel表示，我们发现了能够解释癌症多样性以及进化机制的基础信息，这对于我们重新考虑在癌症中基因发生错误的原因非常关键;这项研究中研究人员整合了多项不同技术来对ecDNA进行检测、定量以及分析，这些技术包括基因组学技术、生物信息学以及典型的细胞遗传学技术，结果发现，ecDNA存在于40%的肿瘤细胞系中，但却在正常细胞中很少存在，当对患者机体的脑瘤进行特殊分析后研究者发现，近乎90%的肿瘤都携带有ecDNA。 研究者Kristen Turner表示，我们发现，相比染色体而言，癌基因或许更容易在ecDNA中出现，于是我们在模型中对这些研究结果进行了分析，随后通过对来自患者机体的肿瘤样本进行实验，我们证实了模型的预测结果;相关研究表明，当癌基因在ecDNA中扩增时肿瘤就会变得具有多样性或者异质性，这样一来就能够使得肿瘤完成并且维持高水平的促癌基因进行表达。 并不像染色体，当肿瘤细胞进行分裂时，ecDNA会随机进入到子代细胞中，因此肿瘤中任何一种既定的细胞或许都不会在细胞核中含有ecDNA，而且ecDNA中基因突变的水平越高，肿瘤中细胞的异质性就越高，这种细胞多样性就能够促进肿瘤对外界挑战变得更具有耐受性，尤其是药物疗法。 在2014年的一项研究中，研究者Mischel及其同事通过研究发现，ecDNA在特定脑瘤对药物的耐受性上扮演着重要的角色，很多年来，癌症生物学家们一直将研究目光聚焦于促进癌症发生的基因上，而不是这些基因所在的位置，20世纪60年代尽管癌症研究人员在某些癌细胞中描述了ecDNA的存在，但其缺少合适的工具来对ecDNA进行定量，因此长期以来这种现象(ecDNA存在的情况)一直被认为不太可能会诱发癌症。 最后研究人员Mischel说道，我们发现ecDNA或许要远比我们想象之中重要和常见，理解肿瘤细胞进化的机制以及其如何增加拷贝的数量和驱动癌症发生突变的水平，或能够提出关键的线索来帮助我们理解癌症的发生机制以及开发新型靶向性疗法;如今我们通过深入研究阐明了ecDNA起源和维持所涉及的分子机制，同时我们也清楚揭示了ecDNA的水平如何随着肿瘤内部环境的改变而发生改变。 【8】癌细胞为什么会耐药，或许得问问ABC转运体! DOI: 10.3897/biodiscovery.20.e11211 ABC(ATP-binding cassette)转运体如何影响癌细胞的耐药性呢?一项发表在BioDiscovery的研究性论文研究了第二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)达沙替尼(DAS)与ABC转运体(ABCB1，ABCG2)的表达量的关系，从而评估了这些药物转运体是否会降低治疗效果。 肿瘤靶向治疗是一种对正常细胞副作用较小的有效疗法。通过使用合理设计的可以干扰癌细胞生存增殖需要的特殊分子靶点的靶向药物，靶向治疗在过去数十年间带来了肿瘤治疗的革命性进展。尽管DAS是治疗伊马替尼耐药性慢性髓性白血病的有效药物，但是最近的研究表明ABC转运体的过表达会显著降低DAS的抗增殖疗效。 但是现在我们并不清楚这些药物转运体是否会降低临床使用的DAS的治疗效果。 帕拉斯基大学的Petr Mlejnek博士解释道， 如果药物转运体表达水平是影响治疗效果的一个重要因素，那么就可以解释我们在这项研究中发现的ABCB1、ABCG2表达水平与细胞在体外对DAS的耐药性之间的矛盾。 在他们的研究中，Petr Mlejnek博士及其同事发现ABC转运体的表达水平显著影响细胞的耐药性。他们发现在临床使用的剂量范围内，DAS的抗增殖及促凋亡能力会由于ABCB1或ABCG2的过表达而削弱，而这些转运体对DAS效率的实际影响依赖于他们的表达水平。ABC转运体的表达水平越低，介导细胞产生的耐药性就越低。考虑到临床样品中ABCB1和ABCG2转运体的表达水平不会很高，因此它们对癌细胞对DAS的耐药性贡献可能不高，但是可能很显著。
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