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【2017 ISC】PRINCE研究中期结果报告 作者： 复旦大学附属华山医院神经内科 血管组&Monash大学 姜贝思 韩翔审校 来源：壹生 日期：2017-03-07   2月23日来自北京首都医科大学附属天坛医院的王伊龙教授在2017年休斯顿ISC的Late Breaking Science中报道了PRINCE研究的新进展。会议现场，本研究的结果收到了国内外众多研究者的关注。

 2月23日来自北京首都医科大学附属天坛医院的王伊龙教授在2017年休斯顿ISC的Late Breaking Science中报道了PRINCE研究的新进展。会议现场，本研究的结果收到了国内外众多研究者的关注。

一：PRINCE研究背景和设计特点

        为探索急性缺血性卒中/TIA患者中，更优化的抗血小板药物治疗方案，天坛医院牵头启动了PRINCE研究，实际上也是在团队既往临床研究基础上进行更深入的新研究。

       PRINCE研究是一项前瞻性、多中心、随机分组(随机比例1:1)、开放标签、阳性药物平行对照，盲法评价结局的研究。研究主要目的是，在发病24小时的急性轻型卒中和TIA患者中，评价 替格瑞洛联合阿司匹林 与 氯吡格雷联合阿司匹林 两种用药方案在治疗3个月时抗血小板效果的差异，同时比较不同治疗方案在降低小卒中和TIA高危人群3个月卒中(任何类型的卒中，包括缺血性卒中和出血性卒中)风险的差异，并评价两组方案的安全性差别。

 研究过程中，在发病24小时的小卒中和TIA高危人群中，在3个月内，实验组联合应用替格瑞洛(起始剂量180mg;之后90mg/次，每日两次)与阿司匹林(75mg/日)治疗21天，之后单独应用替格瑞洛(90mg/次,每日两次);对照组则在3个月内联合使用氯吡格雷(起始剂量300mg;之后75mg/日)阿司匹林(75mg/日，21天后停用)，之后单独应用氯吡格雷(75mg/次，每日一次)，比较两组治疗的有效性及安全性。首次给药在症状发生24小时之内。

       研究纳入年龄40岁或以上，并小于80岁的患者，临床诊断为缺血性卒中(随机化时NIHSS 3)或具有高危卒中风险的TIA患者，症状出现的24小时内可以应用研究药物(症状开始的时间定义为 最后看起来正常的时间 )，以3个月血小板高反应性(High Ontreatment Platelet Reactivity，HOPR，即P2Y12 reaction unit 208)患者比例作为有效性评价标准。

 在安全性方面，主要安全性终点与PLATO定义的严重出血事件，包括致命性出血、原发性颅内出血、创伤后症状性颅内出血，或需要输血、输液、使用缩血管药物和需要外科介入的出血。

 与CHANCE研究不同点在于其涉及一个替代终点指标HORP，一个探索性的二期实验。此外试验中除了关注PRU的反应外，对于临床终点事件、不良反应的发生、血小板的基因检测等都更加全面。这与以往发表的SOCRATES研究有着本质的不同。

二﹑PRINCE研究中期结果及分析

 PRINCE研究共纳入300例患者，其中替格瑞洛组149例， 氯吡格雷组151例。在用药后2小时，24小时，7天及90天的随访中，虽然两组的PRU(P2Y12 reaction unit)均有所下降，替格瑞洛治疗组的PRU在各个时间点上均显著低于氯吡格雷治疗组(P 0.001)。值得关注的是，相较于氯吡格雷组PRU均值的缓慢下降趋势(基线=253.92，2小时=222.32)，替格瑞落组在第一个观测点，即2小时，表现为PRU均值的急剧下降，从基线的244.63锐减为45.74，降幅达81.3%。虽然在24小时后替格瑞落组PRU均值小幅回升，但仍维持在低水平上。至90天随访时，替格瑞落组PRU均值为69.24，仍显著低于氯吡格雷组(PRU均值=175.44)。针对HORP(PRU 208)患者比例的分析中我们看到，替格瑞洛组在各个随访时间点上均显著低于氯吡格雷组(P 0.001)。与PRU均值在两组间的差异趋势相仿，HORP患者比例组间差异在2小时随访时最大(4.03% VS 61.59%)，随后各时间点组间差异逐渐减小，第90天时，替格瑞洛组HORP患者比例为13.74%，而同期氯吡格雷组仍高达30.6%。针对此结果，研究者认为替格瑞落合并阿斯匹林治疗方案在降低卒中事件的风险方面较氯吡格雷联合阿斯匹林方案有更高的效能。在安全性方面，虽然替格瑞落组相比氯吡格雷组呈现更多的微小出血事件，但并未出现有临床意义的小面积或大面积继发出血事件。但不容忽视的是，相对氯吡格雷组而言，替格瑞落组患者有更高的停药比例，其主要原因归咎于呼吸系统不良反应以及微小出血的发生。

 王伊龙教授会后分析道PRINCE研究中期结果在主要的PRU终点上，呈现明确的强阳性结果，预设的统计学水平也已经达到(P 0.049)，且即便再做更多的敏感性分析，也不可能推翻这一结果，因此研究者们决定在中期分析就叫停试验，这也是第一个叫停的试验，已经明确达到二期试验预设的目标，替格瑞洛比氯吡格雷明显地降低血小板反应单位，一直可以持续到90天，试验提前终止。此外我们看到一些良好的趋势，即替格瑞洛组对照氯吡格雷组能够相对降低卒中事件，但限于样本量较少，趋势虽已显现并未达到统计学差异，有待更进一步的大样本的临床研究证实。这也印证了SOCRATES研究亚洲亚组呈现的替格瑞洛较对照组可以降低卒中事件的结果。

 对于PRINCE研究中期分析数据而言，由于其样本量较小，目前还不足以对临床实践有实质性的影响。 此外，基于替格瑞落药物价格显著高于氯吡格雷，其替代氯吡格雷作为二级预防双联抗血小板治疗方案的成本效益方面存在一定的劣势。而每日两次的服药方式也将成为替格瑞在长期用药过程中依从性下降的潜在挑战。但PRINCE研究的结果具有深远的意义，包括对于未来临床研究 卒中早期基于不同基因表达类型的个体化治疗可能产生不同的预后，也就是所谓的精准医学研究将会产生一定的影响。另外，PRINCE研究也会启发更多整个领域临床试验的开展。因为我们已经看到替格瑞洛合并阿司匹林对于这一类患者的二级预防治疗是可行﹑有效的、可耐受的。这就为我们未来进行更大样本的临床试验观察奠定了基础。