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科学家鉴定出免疫检查点阻断治疗反应和抵抗的标志物 作者：zhangchengli 来源：MedSci 日期：2017-03-06  免疫检查点阻断代表了晚期黑色素瘤治疗的重大进步。然而，仅有少部分人经过细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）或者程序性死亡受体1（PD-1）单药阻断后，具有持久的临床反应。尽管CTLA-4和PD-1抑制剂联合给药，反应率更高，然而毒性也显着增高。免疫检查点阻断已经在很多病人中产生了临床益处，然而仍然需要更好的能反映治疗反应的生物标志物，治疗抵抗的机制也不完全清楚。因此，为了改善患者的处理和预后，临床上迫切需要预测免疫治疗的获益人群、了解免疫治疗抵抗的机制。

 免疫检查点阻断代表了晚期黑色素瘤治疗的重大进步。然而，仅有少部分人经过细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)或者程序性死亡受体1(PD-1)单药阻断后，具有持久的临床反应。尽管CTLA-4和PD-1抑制剂联合给药，反应率更高，然而毒性也显着增高。免疫检查点阻断已经在很多病人中产生了临床益处，然而仍然需要更好的能反映治疗反应的生物标志物，治疗抵抗的机制也不完全清楚。因此，为了改善患者的处理和预后，临床上迫切需要预测免疫治疗的获益人群、了解免疫治疗抵抗的机制。

 近期，一项发表在Science子刊Science Translational Medicine的文章通过研究一个相继经过CTLA-4和PD-1阻断治疗的黑色素瘤患者队列，鉴定出了免疫检查点阻断治疗反应和抵抗的标志物。

 作者对同一队列的样本进行了分子谱深度分析，包括全外显子测序(WES)和T细胞受体测序(TCR-seq)，结果表明更高的T细胞库克隆性，PD-1阻断剂治疗反应好，而T细胞库克隆性与CTLA-4阻断剂治疗反应无关。拷贝数变化(CNAs)的分析显示，对CTLA-4和PD-1阻断剂不反应的患者基因拷贝数丢失更严重，免疫通路相关基因表达降低。突变负荷和拷贝数丢失对治疗反应的影响是非冗余的，这表明了组合生物标志物在检查点阻断治疗中的潜在效用。

 原始出处：

 Whijae Roh， Pei-Ling Chen， Alexandre Reuben， et al.Integrated molecular analysis of tumor biopsies on sequential CTLA-4 and PD-1 blockade reveals markers of response and resistance. Science Translational Medicine，2017. DOI： 10.1126/scitranslmed.aah3560