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从罗马Ⅳ标准分析肠易激综合征的药物治疗现状
发布时间：2017-02-28 09:28 类别：医学前沿资讯 标签：综合征 罗马 来源：未知
从罗马Ⅳ标准分析肠易激综合征的药物治疗现状
作者：浙江大学医学院附属邵逸夫医院消化内科 戴宁，上海长海医院消化内科 邹多武 来源：中华消化杂志 日期：2017-02-22
肠易激综合征(IBS)是临床常见的功能性肠道疾病，其发病机制迄今尚未完全阐明，且缺乏理想的治疗药物。基于近年来IBS基础和临床方面的研究与最近刚发表的2016年罗马Ⅳ标准中的诊治进展，现就IBS的药物治疗现状做一分析。
肠易激综合征(IBS)是临床常见的功能性肠道疾病，其发病机制迄今尚未完全阐明，且缺乏理想的治疗药物。基于近年来IBS基础和临床方面的研究与最近刚发表的2016年罗马Ⅳ标准中的诊治进展，现就IBS的药物治疗现状做一分析。 IBS的治疗目的在于消除患者的顾虑，改善其症状，提高其生命质量。IBS的治疗原则是在建立良好医患关系的基础上，根据主要症状类型和症状严重程度进行分级治疗，同时还需要注意治疗措施的个体化和综合应用。在罗马Ⅳ标准中，功能性胃肠病又被称为肠-脑互动异常，新的定义强调了其症状的产生与动力紊乱、内脏高敏感性、黏膜和免疫功能的改变、肠道菌群的改变，以及中枢神经系统(central nervous system，CNS)处理功能异常有关。基于IBS的病理生理机制，目前常用药物如下。 一、5-羟色胺受体拮抗剂 人体内95%的5-羟色胺分布于胃肠道，广泛参与胃肠运动和内脏敏感性调节。5-羟色胺受体拮抗剂的作用机制为抑制非选择性阳离子通道的活化，减少肠道分泌和蠕动，有助于改善腹泻型IBS患者的粪便性状。 阿洛司琼是选择性5-羟色胺3受体拮抗剂，可松弛结肠平滑肌，提高由直肠扩张所致的疼痛阈值，减缓小肠和结肠的运转。研究显示，阿洛司琼可显著减轻女性腹泻型IBS患者的腹痛，降低排便频率和减轻便急症状，疗效优于安慰剂和美贝维林。2000年，阿洛司琼经美国FDA批准用于腹泻型IBS的治疗(1mg/次)，可缓解腹痛、腹部不适等IBS症状，后因导致缺血性结肠炎而广受争议。2002年，阿洛司琼被美国FDA重新批准用于治疗严重的女性腹泻型IBS，起始剂量为0.5mg/次(2次/d)，其缺血性结肠炎和便秘的发生率分别仅为0.95/1000人年和0.36/1000人年。另两种5-羟色胺3受体拮抗剂昂丹司琼和雷莫司琼治疗腹泻型IBS同样有效。 二、氯离子通道激活剂 氯离子通道激活剂通过增加氯化物分泌，进而刺激肠腔内液体分泌而软化粪便。 鲁比前列酮是一种2型氯离子通道激活剂，可促进胃肠道氯离子分泌，而后通过前列腺E1受体来增进平滑肌收缩和胃肠运动，从而促进胃肠分泌和平滑肌运动，加快了肠内容物的传送，最终缓解了便秘症状。2008年，其被批准用于治疗便秘型IBS。在两项为期12周的大型安慰剂对照随机试验中，与安慰剂组相比，鲁比前列酮组(8 g/次，2次/d)有显著疗效。在随后的52周延长试验中，发现鲁比前列酮最常见的两种不良反应是恶心和腹泻。 利那洛肽是一种鸟苷酸环化酶C受体激动剂，它能通过细胞内释放环磷酸鸟苷来刺激胃肠道分泌氯离子，从而改善便秘。在动物实验中，利那洛肽还具有调节内脏敏感性的作用。利那洛肽被美国FDA和欧洲药物管理局(European Medicines Agency，EMA)批准用于便秘型IBS的治疗。两项大型Ⅲ期临床研究显示，利那洛肽改善便秘型IBS患者肠道和腹部症状的疗效优于安慰剂。一项为期6个月、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究利用复合终点，与基线相比每日平均最差腹痛评分至少有30%的改善，并且在6～12个月中，与基线相比至少增加1次完全自然排便;利那洛肽在12和26周的研究中疗效均优于安慰剂。 三、阿片受体药物 阿片受体可分为 、 、 、 4种，广泛分布于人体神经系统，肠道平滑肌中也有阿片受体的存在。阿片受体药物可对肠道肌肉产生影响，从而起到缓解IBS症状的作用。 艾沙度林(eluxadoline)为口服制剂，是含阿片 、 受体激动剂和阿片 受体拮抗剂的混合物。艾沙度林在胃肠被吸收较少，且其在胃肠道局部发挥作用，降低胃肠运动性并缓解疼痛。2015年获美国FDA批准，被用于腹泻型IBS患者的治疗。在两项超过2400例腹泻型IBS患者的3期临床研究中，与安慰剂组相比，艾沙度林组有更多比例的患者(口服75mg/次和100mg/次，1次/d)在1～12周或1～26周时，腹痛和腹泻症状改善。艾沙度林最常见的不良反应是恶心(8%)、便秘(8%)和腹痛(5%)。 洛哌丁胺是一种外周M-阿片受体激动剂，可抑制肠蠕动，延长肠内容物的通过时间，并增加水和离子吸收，常用于腹泻型IBS的治疗。一项小型安慰剂随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)结果发现，洛哌丁胺可改善粪便性状、腹痛、便急和个体总效应。在另一项研究中，洛哌丁胺虽会增加夜间腹痛，但可改善粪便性状，减少排便频率，减轻疼痛程度。 四、解痉剂 解痉剂可用于所有IBS亚型的腹痛和解痉的治疗。奥替溴铵是一种四氨基化合物，具有拮抗速激肽神经激肽K2(neurokinin K2)受体、阻断钙通道和抑制胆碱能受体三重作用机制。Meta分析显示，奥替溴铵治疗IBS的有效性为安慰剂的2.33倍(1.60～3.40倍)。奥替溴铵对缓解腹痛的疗效最为明显，在罗马Ⅳ标准推荐用于治疗以腹痛为主要症状的IBS的3种解痉剂类化学药物(双环胺、奥替溴铵、美贝维林)中，奥替溴铵是唯一一个在中国上市的药物。奥替溴铵的不良反应主要包括恶心、乏力、头晕、皮疹、腹痛、视觉模糊和排尿困难等，不良反应发生率仅为7.6%。双环胺具有非特异性抗毒蕈碱和直接松弛平滑肌的作用，与其他解痉剂相比，双环胺仅有少量证据支持其应用于临床。美贝维林为亲肌性解痉剂，通过直接选择性作用于胃肠道平滑肌而发挥解痉作用，同时不影响正常胃肠运动。 此外，最近一项Meta分析发现，同样拥有解痉作用的薄荷油在改善IBS整体症状和腹痛方面显著优于安慰剂。胃灼热是薄荷油最常见的不良反应。 五、肠道菌群调节剂 肠道微生物及其产物与肠壁中的免疫和神经末梢有密切联系，可通过脑-肠轴和免疫激活引起渗透性、神经敏感性和胃肠动力的改变。IBS患者普遍存在肠道菌群失调，对人体有益的双歧杆菌减少，具有潜在致病性的肠杆菌过度生长，调节肠道菌群可改善IBS患者的临床症状。肠道菌群调节剂包括非吸收抗生素和微生态制剂(益生菌)，大样本量随机对照临床试验显示，两者的疗效均显著优于安慰剂。一项最近的Meta分析纳入了43项采用不同肠道菌群调节剂(包括益生菌、益生元、合生元)的临床研究，结果显示益生菌可有效改善IBS患者的整体症状、腹痛和腹胀。 六、抗生素 利福昔明是一种广谱抗生素，靶向肠道，无系统吸收。可能的作用机制：①利福昔明影响肠道菌群，并减少细菌产物对宿主的负面作用;②对肠道菌群的影响可减弱细菌的局部接触作用，如宿主的免疫应答;③抗生素改变细菌和宿主反应。2015年，利福昔明获美国FDA批准，被用于治疗腹泻型IBS。在两项大型临床研究中，非便秘型IBS患者采用利福昔明(550mg/次，3次/d)治疗2周，发现在第1次为期4周的随访中其IBS整体症状和腹胀获得及时缓解。在为期10周的随访中，虽然逐渐丧失症状应答，但与安慰剂相比仍能持续改善症状。利福昔明重复治疗的疗效与初治过程相当。在随后18周复发的腹泻型IBS患者对利福昔明更有可能产生应答。利福昔明安全性高，不良反应与安慰剂相当。 七、精神心理药物 CNS对疼痛感受、情感都有作用，通过脑-肠轴，神经系统可直接或间接调节胃肠动力。IBS常伴随紧张、焦虑、抑郁等精神障碍，有心理异常的IBS患者中94%有直肠敏感性异常。心理应激是IBS症状的诱发和加重因素。对于中重度IBS患者，缓解腹痛、改善胃肠动力和抗抑郁治疗已经成为普遍的治疗措施。大量证据证明，抗抑郁药治疗IBS是有效的，尤其是三环抗抑郁药和5-羟色胺再摄取抑制剂。 三环抗抑郁药通过抑制去甲肾上腺素和非选择性5-羟色胺再摄取来发挥镇静、镇痛作用，可参与降低患者的内脏敏感性而改善腹痛症状，通过减少肠道转运来治疗腹泻型IBS。循证研究结果显示，阿米替林治疗IBS疗效肯定。一项为期2个月的试验中，腹泻型IBS患者服用10mg阿米替林后，IBS整体症状获得显著改善，减少了稀便频率和排便不全感，显示出完全缓解的作用(所有症状消失)。关于丙咪嗪的Meta分析显示，其可改善IBS患者的生命质量，临床应用需从小剂量开始，并注意观察不良反应。 5-羟色胺再摄取抑制剂具有的抗抑郁和中枢镇痛作用，可能参与缓解IBS腹痛或腹部不适，对伴随多种躯体化症状的IBS患者，可能通过缓解其躯体症状而发挥作用。一项最近的系统回顾和Meta分析总结了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的有效性数据，共纳入了7项研究，证明了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂对全部IBS症状有效。仅有少量研究报道在IBS治疗中使用选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。 八、其他 越来越多的证据支持胆酸类在腹泻型IBS病理生理学中有作用。小规模初步研究发现，胆酸类螯合剂(如考来维仑和考来替泊)可促进排便，改善粪便性状。色甘酸二钠是一种肥大细胞稳定剂，可能改善一些腹泻型IBS患者的症状。最近两项有相当影响力、高质量的RCT研究证明，与安慰剂相比，美沙拉秦对腹泻型IBS无显著疗效。粪菌移植、中药治疗和补充疗法也有潜在的治疗前景，但还鲜见细致的研究。关于针灸相对假针灸是否更加有效，目前也存在争议。心理行为治疗包括认知行为治疗和催眠疗法，其疗效在多项关于IBS的研究中获得证实。 九、结语 IBS的发病机制由多因素参与，根据症状的严重程度，可采取不同的治疗措施，从外周治疗(针对肠腔)到中枢治疗(抗抑郁剂等)，并辅助认知行为疗法等心理治疗;同时，根据不同的症状表现，如腹痛、腹胀等，进行药物的对症治疗，同时配合积极的饮食疗法，从多个角度有效治疗IBS，改善患者的生命质量。 文献来源：中华消化杂志，2016，36(12)：855-857
肠易激综合征(IBS)是临床常见的功能性肠道疾病，其发病机制迄今尚未完全阐明，且缺乏理想的治疗药物。基于近年来IBS基础和临床方面的研究与最近刚发表的2016年罗马Ⅳ标准中的诊治进展，现就IBS的药物治疗现状做一分析。 IBS的治疗目的在于消除患者的顾虑，改善其症状，提高其生命质量。IBS的治疗原则是在建立良好医患关系的基础上，根据主要症状类型和症状严重程度进行分级治疗，同时还需要注意治疗措施的个体化和综合应用。在罗马Ⅳ标准中，功能性胃肠病又被称为肠-脑互动异常，新的定义强调了其症状的产生与动力紊乱、内脏高敏感性、黏膜和免疫功能的改变、肠道菌群的改变，以及中枢神经系统(central nervous system，CNS)处理功能异常有关。基于IBS的病理生理机制，目前常用药物如下。 一、5-羟色胺受体拮抗剂 人体内95%的5-羟色胺分布于胃肠道，广泛参与胃肠运动和内脏敏感性调节。5-羟色胺受体拮抗剂的作用机制为抑制非选择性阳离子通道的活化，减少肠道分泌和蠕动，有助于改善腹泻型IBS患者的粪便性状。 阿洛司琼是选择性5-羟色胺3受体拮抗剂，可松弛结肠平滑肌，提高由直肠扩张所致的疼痛阈值，减缓小肠和结肠的运转。研究显示，阿洛司琼可显著减轻女性腹泻型IBS患者的腹痛，降低排便频率和减轻便急症状，疗效优于安慰剂和美贝维林。2000年，阿洛司琼经美国FDA批准用于腹泻型IBS的治疗(1mg/次)，可缓解腹痛、腹部不适等IBS症状，后因导致缺血性结肠炎而广受争议。2002年，阿洛司琼被美国FDA重新批准用于治疗严重的女性腹泻型IBS，起始剂量为0.5mg/次(2次/d)，其缺血性结肠炎和便秘的发生率分别仅为0.95/1000人年和0.36/1000人年。另两种5-羟色胺3受体拮抗剂昂丹司琼和雷莫司琼治疗腹泻型IBS同样有效。 二、氯离子通道激活剂 氯离子通道激活剂通过增加氯化物分泌，进而刺激肠腔内液体分泌而软化粪便。 鲁比前列酮是一种2型氯离子通道激活剂，可促进胃肠道氯离子分泌，而后通过前列腺E1受体来增进平滑肌收缩和胃肠运动，从而促进胃肠分泌和平滑肌运动，加快了肠内容物的传送，最终缓解了便秘症状。2008年，其被批准用于治疗便秘型IBS。在两项为期12周的大型安慰剂对照随机试验中，与安慰剂组相比，鲁比前列酮组(8 g/次，2次/d)有显著疗效。在随后的52周延长试验中，发现鲁比前列酮最常见的两种不良反应是恶心和腹泻。 利那洛肽是一种鸟苷酸环化酶C受体激动剂，它能通过细胞内释放环磷酸鸟苷来刺激胃肠道分泌氯离子，从而改善便秘。在动物实验中，利那洛肽还具有调节内脏敏感性的作用。利那洛肽被美国FDA和欧洲药物管理局(European Medicines Agency，EMA)批准用于便秘型IBS的治疗。两项大型Ⅲ期临床研究显示，利那洛肽改善便秘型IBS患者肠道和腹部症状的疗效优于安慰剂。一项为期6个月、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究利用复合终点，与基线相比每日平均最差腹痛评分至少有30%的改善，并且在6～12个月中，与基线相比至少增加1次完全自然排便;利那洛肽在12和26周的研究中疗效均优于安慰剂。 三、阿片受体药物 阿片受体可分为 、 、 、 4种，广泛分布于人体神经系统，肠道平滑肌中也有阿片受体的存在。阿片受体药物可对肠道肌肉产生影响，从而起到缓解IBS症状的作用。 艾沙度林(eluxadoline)为口服制剂，是含阿片 、 受体激动剂和阿片 受体拮抗剂的混合物。艾沙度林在胃肠被吸收较少，且其在胃肠道局部发挥作用，降低胃肠运动性并缓解疼痛。2015年获美国FDA批准，被用于腹泻型IBS患者的治疗。在两项超过2400例腹泻型IBS患者的3期临床研究中，与安慰剂组相比，艾沙度林组有更多比例的患者(口服75mg/次和100mg/次，1次/d)在1～12周或1～26周时，腹痛和腹泻症状改善。艾沙度林最常见的不良反应是恶心(8%)、便秘(8%)和腹痛(5%)。 洛哌丁胺是一种外周M-阿片受体激动剂，可抑制肠蠕动，延长肠内容物的通过时间，并增加水和离子吸收，常用于腹泻型IBS的治疗。一项小型安慰剂随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)结果发现，洛哌丁胺可改善粪便性状、腹痛、便急和个体总效应。在另一项研究中，洛哌丁胺虽会增加夜间腹痛，但可改善粪便性状，减少排便频率，减轻疼痛程度。 四、解痉剂 解痉剂可用于所有IBS亚型的腹痛和解痉的治疗。奥替溴铵是一种四氨基化合物，具有拮抗速激肽神经激肽K2(neurokinin K2)受体、阻断钙通道和抑制胆碱能受体三重作用机制。Meta分析显示，奥替溴铵治疗IBS的有效性为安慰剂的2.33倍(1.60～3.40倍)。奥替溴铵对缓解腹痛的疗效最为明显，在罗马Ⅳ标准推荐用于治疗以腹痛为主要症状的IBS的3种解痉剂类化学药物(双环胺、奥替溴铵、美贝维林)中，奥替溴铵是唯一一个在中国上市的药物。奥替溴铵的不良反应主要包括恶心、乏力、头晕、皮疹、腹痛、视觉模糊和排尿困难等，不良反应发生率仅为7.6%。双环胺具有非特异性抗毒蕈碱和直接松弛平滑肌的作用，与其他解痉剂相比，双环胺仅有少量证据支持其应用于临床。美贝维林为亲肌性解痉剂，通过直接选择性作用于胃肠道平滑肌而发挥解痉作用，同时不影响正常胃肠运动。 此外，最近一项Meta分析发现，同样拥有解痉作用的薄荷油在改善IBS整体症状和腹痛方面显著优于安慰剂。胃灼热是薄荷油最常见的不良反应。 五、肠道菌群调节剂 肠道微生物及其产物与肠壁中的免疫和神经末梢有密切联系，可通过脑-肠轴和免疫激活引起渗透性、神经敏感性和胃肠动力的改变。IBS患者普遍存在肠道菌群失调，对人体有益的双歧杆菌减少，具有潜在致病性的肠杆菌过度生长，调节肠道菌群可改善IBS患者的临床症状。肠道菌群调节剂包括非吸收抗生素和微生态制剂(益生菌)，大样本量随机对照临床试验显示，两者的疗效均显著优于安慰剂。一项最近的Meta分析纳入了43项采用不同肠道菌群调节剂(包括益生菌、益生元、合生元)的临床研究，结果显示益生菌可有效改善IBS患者的整体症状、腹痛和腹胀。 六、抗生素 利福昔明是一种广谱抗生素，靶向肠道，无系统吸收。可能的作用机制：①利福昔明影响肠道菌群，并减少细菌产物对宿主的负面作用;②对肠道菌群的影响可减弱细菌的局部接触作用，如宿主的免疫应答;③抗生素改变细菌和宿主反应。2015年，利福昔明获美国FDA批准，被用于治疗腹泻型IBS。在两项大型临床研究中，非便秘型IBS患者采用利福昔明(550mg/次，3次/d)治疗2周，发现在第1次为期4周的随访中其IBS整体症状和腹胀获得及时缓解。在为期10周的随访中，虽然逐渐丧失症状应答，但与安慰剂相比仍能持续改善症状。利福昔明重复治疗的疗效与初治过程相当。在随后18周复发的腹泻型IBS患者对利福昔明更有可能产生应答。利福昔明安全性高，不良反应与安慰剂相当。 七、精神心理药物 CNS对疼痛感受、情感都有作用，通过脑-肠轴，神经系统可直接或间接调节胃肠动力。IBS常伴随紧张、焦虑、抑郁等精神障碍，有心理异常的IBS患者中94%有直肠敏感性异常。心理应激是IBS症状的诱发和加重因素。对于中重度IBS患者，缓解腹痛、改善胃肠动力和抗抑郁治疗已经成为普遍的治疗措施。大量证据证明，抗抑郁药治疗IBS是有效的，尤其是三环抗抑郁药和5-羟色胺再摄取抑制剂。 三环抗抑郁药通过抑制去甲肾上腺素和非选择性5-羟色胺再摄取来发挥镇静、镇痛作用，可参与降低患者的内脏敏感性而改善腹痛症状，通过减少肠道转运来治疗腹泻型IBS。循证研究结果显示，阿米替林治疗IBS疗效肯定。一项为期2个月的试验中，腹泻型IBS患者服用10mg阿米替林后，IBS整体症状获得显著改善，减少了稀便频率和排便不全感，显示出完全缓解的作用(所有症状消失)。关于丙咪嗪的Meta分析显示，其可改善IBS患者的生命质量，临床应用需从小剂量开始，并注意观察不良反应。 5-羟色胺再摄取抑制剂具有的抗抑郁和中枢镇痛作用，可能参与缓解IBS腹痛或腹部不适，对伴随多种躯体化症状的IBS患者，可能通过缓解其躯体症状而发挥作用。一项最近的系统回顾和Meta分析总结了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的有效性数据，共纳入了7项研究，证明了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂对全部IBS症状有效。仅有少量研究报道在IBS治疗中使用选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。 八、其他 越来越多的证据支持胆酸类在腹泻型IBS病理生理学中有作用。小规模初步研究发现，胆酸类螯合剂(如考来维仑和考来替泊)可促进排便，改善粪便性状。色甘酸二钠是一种肥大细胞稳定剂，可能改善一些腹泻型IBS患者的症状。最近两项有相当影响力、高质量的RCT研究证明，与安慰剂相比，美沙拉秦对腹泻型IBS无显著疗效。粪菌移植、中药治疗和补充疗法也有潜在的治疗前景，但还鲜见细致的研究。关于针灸相对假针灸是否更加有效，目前也存在争议。心理行为治疗包括认知行为治疗和催眠疗法，其疗效在多项关于IBS的研究中获得证实。 九、结语 IBS的发病机制由多因素参与，根据症状的严重程度，可采取不同的治疗措施，从外周治疗(针对肠腔)到中枢治疗(抗抑郁剂等)，并辅助认知行为疗法等心理治疗;同时，根据不同的症状表现，如腹痛、腹胀等，进行药物的对症治疗，同时配合积极的饮食疗法，从多个角度有效治疗IBS，改善患者的生命质量。 文献来源：中华消化杂志，2016，36(12)：855-857
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