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钙通道阻滞剂的“不务正业”
发布时间：2017-02-25 09:21 类别：医学前沿资讯 标签：阻滞剂 不务正业 来源：未知
钙通道阻滞剂（calcium channel blockers， CCB）又称Ca2+拮抗剂，是药理学、化学结构、生理作用和临床应用呈多样性的药物，是β受体阻滞剂后又一个具有重要地位的药物。CCB 不仅是治疗心血管病重要而常用的药物之一，目前其治疗范围又扩增至其他领域。
目前临床所应用的CCB主要阻滞L型钙通道。CCB阻滞心肌钙依赖性的兴奋-收缩偶联并在离子通道水平选择性阻滞钙离子进人细胞内，从而使心肌及平滑肌细胞内钙离子浓度减少，降低阻力血管的收缩反应性，CCB还可减轻血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和 肾上腺素受体介导的缩血管效应，因此CCB可降低血压，还可使心脏作功减少、降低氧耗、使心肌收缩力减弱，呈负性肌力作用。CCB不仅扩张冠状动脉，还作用于微小动脉，通过增加微循环血流和开放储备的侧支循环来改善心肌供血及抗心绞痛作用[1]，有益于对缺血心肌的保护作用。CCB对肾小球入球小动脉扩张作用大于对出球小动脉的扩张作用。还可减少肾小管钠的重吸收，因而可增加肾血流量，降低肾血管阻力，增加肾脏肾小球滤过率，有益于对肾脏的保护。研究还表明CCB还具有延缓动脉粥样硬化发生和发展的作用。 二、CCB的分类 CCB能阻止Ca2+进入细胞内引起各组织系统的平滑肌松弛，减轻各器官系统中因缺血造成的细胞毒性作用。CCB在结构上主要分为4类： ①二氢吡啶类：硝苯地平、非洛地平、尼索地平、尼莫地平、尼群地乎、氢氯地平、尼卡地平、尼伐地平、拉西地平、依拉地平、马卡地平、贝尼地平等; ②硫氮卓酮类(1，5-苯噻嗪衍生物)类：硫氮卓酮、克伦地平、二氯呋利等; ③苯烷(维拉帕米)类：维拉帕米、加洛帕米、噻帕米、戈洛帕米等; ④氟桂利嗪类：氟桂利嗪等[2]。 三、CCB在心血管系统的临床应用 1、治疗心绞痛 维拉帕米、地尔硫卓都是强力冠状动脉扩张药，治疗该病有良效。其作用可能有:①对心脏的负性肌力、负性频率、负性传导作用，降低心肌耗氧;②扩张外周血管，降低红细胞钙含量，降低大血管阻力，降低心脏后负荷，降低室壁张力，缩短射血时间，减少心肌耗氧;③强力扩张冠状血管、解除冠状动脉痉挛、增加冠状动脉血流量;④阻止钙进入交感神经末梢，抑制交感递质去甲肾上腺素的释放，其抗交感作用在心肌缺血时发挥有利影响。 2、抗高血压 CCB阻滞钙进入血管平滑肌、心肌、传导组织及窦房结，引起血管扩张、心动过缓、心缩力减弱及传导减慢，因而使血压下降[3]。常用的有硝苯地平、尼群地平、尼卡地平、维拉帕米、地尔硫等。硝苯地平有较强血管扩张作用，收缩压与舒张压迅速下降，全身血管阻力降低，心率略有增快。 3、心律失常 维拉帕米静脉注射为目前治疗阵发性室上性心动过速的首选方法，特别是窦性及房室交界区心动过速的治疗，对室上性心率失常兼有高血压或心绞痛的患者特别适宜。维拉帕米最有效，地尔硫卓稍逊。地尔硫卓对阵发性室上性心动过速转复率与维拉帕米相近，且不良反应较少发生。对伴有心房纤颤或扑动的预激综合征不能用维拉帕米，以防由于心率增加而陷于心室纤颤。 4、动脉粥样硬化(AS) 钙通道阻滞药通过对电压依赖性钙通道的抑制作用而阻止Ca2+进入细胞内，这是其主要作用机制。还有如抑制单核细胞黏附，抑制生长因子释放，抑制平滑肌细胞增生和迁移，维持内皮细胞正常功能，抑制血小板聚集，抑制脂质过氧化，在高胆固醇环境下维持内皮细胞正常通透性，减少巨噬细胞对胆固醇的摄入，延缓钙的摄入[4]。伊拉地平可抑制血小板聚集，延缓AS发生。CCB能抑制AS新斑块的形成，可作为AS早期阶段的预防用药。 四、CCB在非心血管系统的临床应用 1、CCB在神经系统的应用 由于各种神经系统病理状态与Ca 内流有关，因此，CCB在神经系统疾病中亦有较广泛应用：① 防治脑血管痉挛及缺血。② CCB可治疗周期性偏头痛和蛛网膜下腔动脉瘤出血后的脑血管痉挛。氟桂利嗪治疗偏头痛的有效率约60%，治疗罕见幼年交替性偏瘫综合征也有效，尼莫地平能减少蛛网膜下腔动脉瘤出血后致残率和致死率[5]。③CCB对癫痫发作、阿尔茨海默病和肌萎缩性脊髓侧索硬化的治疗是有效的。 2、CCB在肾脏疾患中的应用 CCB在肾脏疾患中的应用主要有一下几方面[6]：①急性肾功能衰竭(ARF)：CCB对ARF的防治作用已得到公认。CCB对各种因素所致的急性肾功能损害有保护和改善作用。②慢性肾功能衰竭(CHF)：目前认为CCB对CHF起码无害处，不少资料证实CCB对实验性动物及人类CHF均有治疗或延缓其进展的作用。③肾移植及肾移植期长期使用CCB具有较好的疗效。④肾性高血压：CCB主要作用于入球小动脉，增加肾血流量，维持滤过压，故对肾血管性高血压CCB有明确降压作用。⑤CCB对于尿路结石有治疗作用。 3、CCB在妇产科的应用 CCB在妇产科方面亦有应用的指征。妊娠高血压的病理基础是血管对收缩刺激敏感性增高。长效CCB治疗轻、中度妊娠高血压不仅有效，而且安全，目前在产科CCB越来越普遍地用于分娩早产和妊娠引起的高血压损害的治疗。 4、CCB在皮肤科的应用 近年的研究表明，CCB具有稳定肥大细胞膜和阻止脱颗粒[7]，抑制淋巴细胞转化及白介素2产生，降低表皮郎格罕细胞数，扩张血管、抑制血小板聚集、增强红细胞变形能力，抑制细胞的分裂和增殖作用。此外对淋菌的耐药性有逆转作用。用于临床某些过敏性疾病、寒冷性脉管性疾病及银屑病取得了较好的效果，为临床增添了新的治疗手段。给变应性接触性皮炎、耐药性淋病的治疗带来了新的展望。 5、CCB在眼科疾病中的应用 CCB具有减少钙离子内流，扩张血管，缓解痉挛，改善视乳头血供，拮抗血管内皮素，降低眼压，保护视神经，抑制成纤维细胞黏附等作用[8]。成为治疗青光眼的一类新药。尤其是正常眼压性青光眼方面具有不可替代的作用。此外还可以用于治疗白内障[9]、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜中央动脉阻塞、斜视、特发性眼睑痉挛、眼部肿瘤、眼部疼痛等的治疗。 6、CCB在急性胰腺炎中的应用 维拉帕米可以抑制炎性细胞因子的产生及释放，能有效抑制血清淀粉酶活性，改善胰腺组织水肿和炎性细胞浸润。保护细胞免受损伤，呈现出一定的保护作用[10]，可能机制如下：①阻止ca2+超负荷的发生和加重;②抑制炎性细胞因子的产生和释放;③改善微循环;④抑制胰腺外分泌和抑制胰酶活性。因此早期使用CCB，对急性胰腺炎的治疗有深远影响。 7、CCB与肿瘤化疗 多抗药性的癌细胞可以过度表达位于细胞表面的糖蛋白，后者属钙通道性质。它在钙离子参与下加快化疗药物从细胞内的外泄，是癌细胞自身保护的重要机制。心痛定主要通过阻止钙通道，使单克隆抗体P170功能减退或失活。从而提高癌细胞内抗癌药物浓度，减弱了癌细胞对化疗药物的抵抗，增加了化疗效果，CCB与化疗药物联合应用不增加化疗药物对造血系统的毒性作用，不影响化学免疫治疗肿瘤的协同作用。 8、CCB消化系统疾病中的应用 CCB在消化疾病中的应用是很广泛的，用于食管、胃肠及肝胆胰等疾病的治疗[11]。作为一种常规治疗外的辅助性治疗药物，它具有服用方便、见效快等优点，虽然CCB在消化系统中应用尚待进一步探讨，但为某些消化疾病的治疗开辟了一条新的途径。 9、CCB在皮肤科的应用 CCB通过阻滞Ca2+内流，抑制肥大细胞脱颗粒从而作用于I型变态反应的始动部位，如尼莫地平用于慢性麻疹，氟桂利嗪用于冻疮、硝苯地平用于雷诺病等[12]。 10、CCB与新生儿缺氧缺血性脑病[13] 对新生儿缺氧缺血性脑病的保护主要通过阻止Ca2+内流所导致的一系列病理反应过程。常用的钙通道阻滞剂尼莫地平，具脂溶性、极易透过血脑屏障，型电压敏感通道失活，阻滞钙内流。 参考文献 [1] Toyo-oka T， Nayler WG. Third generation calcium entry blockers[J]. Blood Press， 1996， 5(4): 206-208. [2] Van ZP， Pfaffendorf M. Similarities and differences between calcium antagonists: pharmacological aspects[J]. J Hypertens Suppl， 1993， 11(1): 3-11. [3] FOLLATH F.Calcium channel blockers in treatment of hypertension[J].Progress Car Dis，2001， 44(3):207. [4] 肖华，廖玉华，陈志坚.钙通道阻滞药抗动脉粥样硬化作用的研究进展[J].心血管病学进展，2008，29(1):144- 147. [5] 谢扬，饶邦复，李肖莉，刘丽江.钙通道阻滞剂的临床应用[J].中国药业，2002，11(1):65-66. [6] 蒋天如， 曹琅琳. 钙通道阻滞剂在肾脏疾病中的临床应用[J].医学综述，2001，7(003):157. [7] 吴尧荣，梁奕全.变态反应性疾病[J].新医学， 1990， 21(007): 339-353. [8] Yamamoro T;Niwa Y;Kauakami H.The effect of nilvadipine，a calcium-Channel blocker，on hemodynamics[J]，Glaucoma，1998，7(5):301-305. [9] Glonek T， Kopp SJ， Greiner JV， et al. Lenticular energy metabolism during exogenous calcium deprivation and during recovery: effects of dextran-40[J].Exp Eye Res， 1985， 40(2): 169-178. [10] 葛鹏，董强.钙通道阻滞剂对急性胰腺炎的作用及其机制研究[J].中国新医药，2003，2(5)36- 37. [11] 陆振兴.钙通道阻滞剂在消化系统疾病中的应用[J].上海医药，1998，19(8):35. [12] 涂宏伟，罗时艳.钙通道阻滞剂在皮肤科的应用[J].皮肤病与性病，2004，26(2):11-13. [13]杨小巍，柏金秀等.钙通道阻滞剂对新生儿缺氧缺血性脑病血清钙、NO、IL-18的影响及相关性研究[J].医学研究与教育， 2011，28(5):14-17.
目前临床所应用的CCB主要阻滞L型钙通道。CCB阻滞心肌钙依赖性的兴奋-收缩偶联并在离子通道水平选择性阻滞钙离子进人细胞内，从而使心肌及平滑肌细胞内钙离子浓度减少，降低阻力血管的收缩反应性，CCB还可减轻血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和 肾上腺素受体介导的缩血管效应，因此CCB可降低血压，还可使心脏作功减少、降低氧耗、使心肌收缩力减弱，呈负性肌力作用。CCB不仅扩张冠状动脉，还作用于微小动脉，通过增加微循环血流和开放储备的侧支循环来改善心肌供血及抗心绞痛作用[1]，有益于对缺血心肌的保护作用。CCB对肾小球入球小动脉扩张作用大于对出球小动脉的扩张作用。还可减少肾小管钠的重吸收，因而可增加肾血流量，降低肾血管阻力，增加肾脏肾小球滤过率，有益于对肾脏的保护。研究还表明CCB还具有延缓动脉粥样硬化发生和发展的作用。 二、CCB的分类 CCB能阻止Ca2+进入细胞内引起各组织系统的平滑肌松弛，减轻各器官系统中因缺血造成的细胞毒性作用。CCB在结构上主要分为4类： ①二氢吡啶类：硝苯地平、非洛地平、尼索地平、尼莫地平、尼群地乎、氢氯地平、尼卡地平、尼伐地平、拉西地平、依拉地平、马卡地平、贝尼地平等; ②硫氮卓酮类(1，5-苯噻嗪衍生物)类：硫氮卓酮、克伦地平、二氯呋利等; ③苯烷(维拉帕米)类：维拉帕米、加洛帕米、噻帕米、戈洛帕米等; ④氟桂利嗪类：氟桂利嗪等[2]。 三、CCB在心血管系统的临床应用 1、治疗心绞痛 维拉帕米、地尔硫卓都是强力冠状动脉扩张药，治疗该病有良效。其作用可能有:①对心脏的负性肌力、负性频率、负性传导作用，降低心肌耗氧;②扩张外周血管，降低红细胞钙含量，降低大血管阻力，降低心脏后负荷，降低室壁张力，缩短射血时间，减少心肌耗氧;③强力扩张冠状血管、解除冠状动脉痉挛、增加冠状动脉血流量;④阻止钙进入交感神经末梢，抑制交感递质去甲肾上腺素的释放，其抗交感作用在心肌缺血时发挥有利影响。 2、抗高血压 CCB阻滞钙进入血管平滑肌、心肌、传导组织及窦房结，引起血管扩张、心动过缓、心缩力减弱及传导减慢，因而使血压下降[3]。常用的有硝苯地平、尼群地平、尼卡地平、维拉帕米、地尔硫等。硝苯地平有较强血管扩张作用，收缩压与舒张压迅速下降，全身血管阻力降低，心率略有增快。 3、心律失常 维拉帕米静脉注射为目前治疗阵发性室上性心动过速的首选方法，特别是窦性及房室交界区心动过速的治疗，对室上性心率失常兼有高血压或心绞痛的患者特别适宜。维拉帕米最有效，地尔硫卓稍逊。地尔硫卓对阵发性室上性心动过速转复率与维拉帕米相近，且不良反应较少发生。对伴有心房纤颤或扑动的预激综合征不能用维拉帕米，以防由于心率增加而陷于心室纤颤。 4、动脉粥样硬化(AS) 钙通道阻滞药通过对电压依赖性钙通道的抑制作用而阻止Ca2+进入细胞内，这是其主要作用机制。还有如抑制单核细胞黏附，抑制生长因子释放，抑制平滑肌细胞增生和迁移，维持内皮细胞正常功能，抑制血小板聚集，抑制脂质过氧化，在高胆固醇环境下维持内皮细胞正常通透性，减少巨噬细胞对胆固醇的摄入，延缓钙的摄入[4]。伊拉地平可抑制血小板聚集，延缓AS发生。CCB能抑制AS新斑块的形成，可作为AS早期阶段的预防用药。 四、CCB在非心血管系统的临床应用 1、CCB在神经系统的应用 由于各种神经系统病理状态与Ca 内流有关，因此，CCB在神经系统疾病中亦有较广泛应用：① 防治脑血管痉挛及缺血。② CCB可治疗周期性偏头痛和蛛网膜下腔动脉瘤出血后的脑血管痉挛。氟桂利嗪治疗偏头痛的有效率约60%，治疗罕见幼年交替性偏瘫综合征也有效，尼莫地平能减少蛛网膜下腔动脉瘤出血后致残率和致死率[5]。③CCB对癫痫发作、阿尔茨海默病和肌萎缩性脊髓侧索硬化的治疗是有效的。 2、CCB在肾脏疾患中的应用 CCB在肾脏疾患中的应用主要有一下几方面[6]：①急性肾功能衰竭(ARF)：CCB对ARF的防治作用已得到公认。CCB对各种因素所致的急性肾功能损害有保护和改善作用。②慢性肾功能衰竭(CHF)：目前认为CCB对CHF起码无害处，不少资料证实CCB对实验性动物及人类CHF均有治疗或延缓其进展的作用。③肾移植及肾移植期长期使用CCB具有较好的疗效。④肾性高血压：CCB主要作用于入球小动脉，增加肾血流量，维持滤过压，故对肾血管性高血压CCB有明确降压作用。⑤CCB对于尿路结石有治疗作用。 3、CCB在妇产科的应用 CCB在妇产科方面亦有应用的指征。妊娠高血压的病理基础是血管对收缩刺激敏感性增高。长效CCB治疗轻、中度妊娠高血压不仅有效，而且安全，目前在产科CCB越来越普遍地用于分娩早产和妊娠引起的高血压损害的治疗。 4、CCB在皮肤科的应用 近年的研究表明，CCB具有稳定肥大细胞膜和阻止脱颗粒[7]，抑制淋巴细胞转化及白介素2产生，降低表皮郎格罕细胞数，扩张血管、抑制血小板聚集、增强红细胞变形能力，抑制细胞的分裂和增殖作用。此外对淋菌的耐药性有逆转作用。用于临床某些过敏性疾病、寒冷性脉管性疾病及银屑病取得了较好的效果，为临床增添了新的治疗手段。给变应性接触性皮炎、耐药性淋病的治疗带来了新的展望。 5、CCB在眼科疾病中的应用 CCB具有减少钙离子内流，扩张血管，缓解痉挛，改善视乳头血供，拮抗血管内皮素，降低眼压，保护视神经，抑制成纤维细胞黏附等作用[8]。成为治疗青光眼的一类新药。尤其是正常眼压性青光眼方面具有不可替代的作用。此外还可以用于治疗白内障[9]、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜中央动脉阻塞、斜视、特发性眼睑痉挛、眼部肿瘤、眼部疼痛等的治疗。 6、CCB在急性胰腺炎中的应用 维拉帕米可以抑制炎性细胞因子的产生及释放，能有效抑制血清淀粉酶活性，改善胰腺组织水肿和炎性细胞浸润。保护细胞免受损伤，呈现出一定的保护作用[10]，可能机制如下：①阻止ca2+超负荷的发生和加重;②抑制炎性细胞因子的产生和释放;③改善微循环;④抑制胰腺外分泌和抑制胰酶活性。因此早期使用CCB，对急性胰腺炎的治疗有深远影响。 7、CCB与肿瘤化疗 多抗药性的癌细胞可以过度表达位于细胞表面的糖蛋白，后者属钙通道性质。它在钙离子参与下加快化疗药物从细胞内的外泄，是癌细胞自身保护的重要机制。心痛定主要通过阻止钙通道，使单克隆抗体P170功能减退或失活。从而提高癌细胞内抗癌药物浓度，减弱了癌细胞对化疗药物的抵抗，增加了化疗效果，CCB与化疗药物联合应用不增加化疗药物对造血系统的毒性作用，不影响化学免疫治疗肿瘤的协同作用。 8、CCB消化系统疾病中的应用 CCB在消化疾病中的应用是很广泛的，用于食管、胃肠及肝胆胰等疾病的治疗[11]。作为一种常规治疗外的辅助性治疗药物，它具有服用方便、见效快等优点，虽然CCB在消化系统中应用尚待进一步探讨，但为某些消化疾病的治疗开辟了一条新的途径。 9、CCB在皮肤科的应用 CCB通过阻滞Ca2+内流，抑制肥大细胞脱颗粒从而作用于I型变态反应的始动部位，如尼莫地平用于慢性麻疹，氟桂利嗪用于冻疮、硝苯地平用于雷诺病等[12]。 10、CCB与新生儿缺氧缺血性脑病[13] 对新生儿缺氧缺血性脑病的保护主要通过阻止Ca2+内流所导致的一系列病理反应过程。常用的钙通道阻滞剂尼莫地平，具脂溶性、极易透过血脑屏障，型电压敏感通道失活，阻滞钙内流。 参考文献 [1] Toyo-oka T， Nayler WG. Third generation calcium entry blockers[J]. Blood Press， 1996， 5(4): 206-208. [2] Van ZP， Pfaffendorf M. Similarities and differences between calcium antagonists: pharmacological aspects[J]. J Hypertens Suppl， 1993， 11(1): 3-11. [3] FOLLATH F.Calcium channel blockers in treatment of hypertension[J].Progress Car Dis，2001， 44(3):207. [4] 肖华，廖玉华，陈志坚.钙通道阻滞药抗动脉粥样硬化作用的研究进展[J].心血管病学进展，2008，29(1):144- 147. [5] 谢扬，饶邦复，李肖莉，刘丽江.钙通道阻滞剂的临床应用[J].中国药业，2002，11(1):65-66. [6] 蒋天如， 曹琅琳. 钙通道阻滞剂在肾脏疾病中的临床应用[J].医学综述，2001，7(003):157. [7] 吴尧荣，梁奕全.变态反应性疾病[J].新医学， 1990， 21(007): 339-353. [8] Yamamoro T;Niwa Y;Kauakami H.The effect of nilvadipine，a calcium-Channel blocker，on hemodynamics[J]，Glaucoma，1998，7(5):301-305. [9] Glonek T， Kopp SJ， Greiner JV， et al. Lenticular energy metabolism during exogenous calcium deprivation and during recovery: effects of dextran-40[J].Exp Eye Res， 1985， 40(2): 169-178. [10] 葛鹏，董强.钙通道阻滞剂对急性胰腺炎的作用及其机制研究[J].中国新医药，2003，2(5)36- 37. [11] 陆振兴.钙通道阻滞剂在消化系统疾病中的应用[J].上海医药，1998，19(8):35. [12] 涂宏伟，罗时艳.钙通道阻滞剂在皮肤科的应用[J].皮肤病与性病，2004，26(2):11-13. [13]杨小巍，柏金秀等.钙通道阻滞剂对新生儿缺氧缺血性脑病血清钙、NO、IL-18的影响及相关性研究[J].医学研究与教育， 2011，28(5):14-17.
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