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《Lancet Oncology》杂志上，Volker Heinemann和同事报告了FIRE-3试验的结果，FIRE-3试验是一项随机Ⅲ期试验，对西妥昔单抗与贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶，亚叶酸钙和伊立替康（FOLFIRI）作为KRAS基因外显子2野生型转移性结直肠癌患者的一线治疗方案进行了比较。试验的主要终点——客观缓解患者的比例和次要终点——无进展生存期在治疗组间无显著差异。尽管取得了上述结果，但有报告称西妥昔单抗的总生存期具有优势，有统计学显著性（中位存活期28.7个月[95%CI 24.0～36.6] vs 25.0个月[22.7～27.6]；HR 0.77[95%CI 0.62～0.96，P=0.017），全RAS肿瘤位点的野生型亚患者亚组总生存期较长（外显子2-4KRAS和NRAS；33.1个月 vs 25.6个月；HR 0.70[95%CI 0.53～0.92，P=0.011）。

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研究详情：??Lancet Oncol 2014 Jul 31???

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西妥昔单抗和贝伐单抗是两种分别针对EGFR和VEGF的单克隆抗体。虽然二者的作用机制不同，但这两种药物通常联合用于KRAS野生型肿瘤或全RAS基因位点野生型肿瘤的转移性结直肠癌患者的一线化疗。在这两种抗体之间进行选择时，还存在某些临床平衡，选择决策受副作用差异的影响，如西妥昔单抗引起的痤疮样皮疹（可能影响患者的依从性），肠穿孔风险增加；贝伐珠单抗会导致的血栓形成。因此，药物选择常依医生和患者的偏好而定，而不是根据令人信服的预后数据，这可能导致选择一种药物多于另一种。

资讯详情：【ASCO2014】CRYSTAL：西妥昔单抗治疗不同RAS状态mCRC的结局

那么，FIRE-3研究结果能改变这种情况，并向着有利于西妥昔单抗的方向转移？如前所述，试验不符合主要终点——客观缓解，尽管西妥昔单抗的总生存期明显较长，但其只是一个次要终点，任何其他主要观察指标均无差异，西妥昔单抗的整体存活率令人惊讶。此外，生存曲线出现末期发散，这表明进展后治疗的作用。在这方面，后来接受抗EGFR药物治疗的贝伐珠单抗组患者比例较低（295例患者中141例接受EGFR药物治疗[48%]，其中79例[27%]作为二线治疗和62例[21%]作为三线治疗）。研究患者都是KRAS基因外显子2野生型肿瘤患者。此外，除了阻断治疗外，我们不知道任何有关西妥昔单抗持续治疗作用的先验证据。 

有观点认为，西妥昔单抗和贝伐珠单抗是可以互换的转移性结直肠癌一线治疗药物，CALGB/SWOG 80405试验结果支持这一观点。这项试验招募了1137例患者，结果显示，采用西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合含伊立替康或含奥沙利铂化疗的KRAS外显子2野生型肿瘤患者的生存预后类似。值得注意的是，根据未经审核数据的初步分析，估计有多达88%的患者进行了二线治疗。此外，西妥昔单抗组预后没有受到奥沙利铂化疗患者数量较多（73%）的影响。 

资讯详情：【ASCO2014】Bev与Cet一线治疗mCRC的疗效比较

使用肿瘤分子学特征来指导治疗决策可以帮助细化转移性结直肠癌患者的一线治疗，而且目前已明确的是，只有48～52%的RAS基因位点野生型肿瘤患者应该进行西妥昔单抗治疗。现在已发现了几种西妥昔单抗耐药机制，包括出现RAS克隆突变，EGFR基因突变，MET扩增，因此，通过重复活检或血浆DNA分析能进一步改善患者的护理。 

不幸的是，目前尚无一种较好的贝伐珠单抗生物标志物，因此，所有的患者仍然在等待使用这种药物。另一个有意义的生物标志物是BRAF突变，目前约8%的转移性疾病患者存在BRAF突变，BRAF突变提示预后较差（平均生存期＜12个月），但是可能会从前期氟尿嘧啶，伊立替康和奥沙利铂的三联化疗中受益；这三种药物的使用可能会推迟上述患者的化疗耐药性疾病的出现。 

Heinemann及其同事确认转移性结直肠癌的治疗已取得真正进步，现在患者的中位生存期已延长至24个月以上，但鉴于其研究受到警告以及与CALGB/SWOG 80405相互矛盾的结果, FIRE-3研究没有提供充分的证据支持全RAS野生型肿瘤患者常规使用西妥昔单抗替代贝伐珠单抗治疗。因此，受到肿瘤RAS状态认识的影响，应根据患者及医生评估西妥昔单抗与贝伐珠单抗对个体患者的风险收益来选择靶向药物与一线化疗联用。

医脉通编译自：Cetuximab or bevacizumab in metastatic colorectal cancer? Lancet Oncology，August 1，2014

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