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作者  首都医科大学附属北京地坛医院  邢卉春 

一、肠道微生态系统构成及特点

正常成人肠道中携带有大量细菌（约500～1000种细菌）。通常空肠和回肠上部的细菌很少，至回肠下段、结肠细菌量及种类逐渐增多。肠道正常菌群中99%左右的为厌氧菌，包括双歧杆菌、乳酸杆菌、类杆菌、真杆菌、梭菌等，其次为需氧菌及真菌。在肠黏膜深层主要为双歧杆菌或厌氧乳杆菌；中层是类杆菌、消化链球菌、韦荣球菌、优杆菌等；表层则为需氧的大肠杆菌和肠球菌。正常情况下需氧菌耗氧并产生代谢产物为厌氧菌提供生存条件。

肠道正常菌群参与肠腔内碳水化合物（包括纤维素）、氨基酸、脂肪、胆汁、胆固醇、激素、维生素等物质的消化、分解、合成和吸收；合成人体所需要的维生素类如尼克酸、叶酸、烟酸、维生素B1、B2、B6、B12及营养物质，对维持机体的正常生理功能及肠黏膜细胞的营养起着重要的作用；肠道正常菌群还可以刺激肠壁的免疫器官，发挥重要的免疫调节功能。此外肠道正常菌群定植于肠黏膜上皮细胞，通过占位、营养争夺及产生的短链脂肪酸、醋酸、乳酸、小菌素、过氧化氢等来抵抗外来菌的定植（称为定植抗力）及生长。酸性代谢产物可降低肠道pH值，激活肠道免疫系统，对维持肠屏障功能起着重要作用。可见，正常肠道菌群与肠黏膜屏障相互影响构成了完整的肠道微生态系统。

二、肠道微生态系统与肝脏的联系

肝脏是人体最大的腺器官，80%的血供来自门静脉。门静脉血富含自肠道吸收的各种营养物质，同时也含有肠道细菌产生的各种代谢产物、微量的肠源性内毒素及肠道易位的细菌。少量的肠源性内毒素和（或）细菌可刺激肝脏枯否细胞，使之保持“觉醒”状态，保持较强的吞噬潜能。肝脏的多种生物功能均与肠道菌群有着密切的联系。一方面肝脏分泌的结合型胆汁酸在小肠对肠道的外籍菌（致病菌）有抑制作用，游离型胆汁酸在大肠内通过调节pH值而调节肠道菌群平衡。另一方面肠道菌群的代谢产物对肝脏的脂肪、蛋白质、糖、维生素、激素等代谢过程有重要的调节作用；双歧杆菌等的酸性代谢产物如乙酸、丁酸等通过肝脏的转化作用参与宿主的能量代谢；肠道有益菌通过其酸性代谢产物还可降低肠道产氨、产尿素酶细菌的生长，并可利用氨作为氮源合成蛋白质，减轻肝脏的解毒负荷。

此外，肠道免疫反应释放的大量促炎细胞因子、肠源性内毒素可以通过门静脉进入肝脏，激活肝脏免疫细胞如库普弗细胞等，释放一系列炎症介质，进一步对肠黏膜以及远端组织器官造成影响。胆汁酸、尿素、激素、药物等物质还可进行肠肝循环，即经过胆汁排泄到小肠，在小肠转运期间被重新吸收，经门静脉返回肝脏，肠肝循环可延长药物的作用时间，而胆汁酸、尿素在此过程中又可参与多种重要的生理功能。可见，肝脏的多种生物学功能与肠道正常微生态环境有着密切的联系。

三、肠道微生态失衡与肝脏疾病

肝病状态下尤其在肝硬化及肝衰竭时，患者消化道症状明显，如恶心、呕吐、胃纳下降，可致肠道菌群营养不足；胆汁分泌不足，肠道内胆盐缺乏；血浆白蛋白下降及门静脉高压，易致肠壁淤血缺氧、水肿及肠黏膜屏障功能损伤；预防或治疗消化道出血所应用的抑酸剂可使胃酸分泌减少。这些因素均可导致肠道微生态失衡和肠壁屏障功能受损。或使空肠和回肠的菌群状态转换为结肠型菌群，出现细菌过度生长、肠管扩张、肠壁变薄、肠壁屏障功能破坏。

Li等报道肝硬化时反映肠道细菌定植抗力的指标--双歧杆菌与肠杆菌科细菌的比值（B/E）显著降低；慢性重型肝炎（肝衰竭）患者新鲜粪便菌群中双歧杆菌、类杆菌等专性厌氧菌显著减少，而肠杆菌科细菌、肠球菌、酵母菌等兼性厌氧菌显著增加；Xing等报道肝缺血再灌注可致大鼠肠道双歧杆菌、乳酸杆菌减少，肠杆菌及肠球菌增多，伴有肠道微绒毛缺失、肠黏膜细胞间隙增宽和肠道细菌向肾脏的易位。这些研究显示肝硬化、肝衰竭、肝缺血再灌注损伤等情况下均存在肠道微生态失衡。而肠道微生态失衡可由于肠杆菌科细菌过度生长、内毒素产生增加和肠黏膜屏障功能受损，进一步发生细菌、内毒素易位，加重肝损伤。其中肠源性内毒素血症是肠道微生态失衡严重的表现之一。在肝硬化、暴发性肝衰竭、失血性休克、严重烧伤等多种疾病过程中均可出现严重的肠源性内毒素血症。

国内学者的研究发现慢性病毒性肝炎及慢性肝衰竭患者内毒素血症阳性率分别可达80%及95%，国外报道肝硬化患者的内毒素血症的阳性率达92.3%。内毒素可作用于包括库普弗细胞在内的单核-巨噬细胞系统，诱导大量前炎性细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF-a）、IL-1、IL-6、白三烯、血小板活化因子、氧自由基、一氧化氮等释放的“瀑布”效应，成为刺激和诱导全身性炎症反应及多器官功能衰竭及继发性肝损伤的重要诱因，也是肝病进展为肝硬化、肝癌或肝功能衰竭的促发因素。

此外，近年来的研究还发现酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病（non－alcoholic fatty liver disease， NAFLD）、胰岛素抵抗等临床问题也都与肠道微生态失衡有关。有研究显示，酒精及由其代谢产生的乙醛能使肠黏膜细胞间的紧密连接蛋白和粘附连接蛋白磷酸化，从而构象改变，使肠黏膜通透性增加，造成肠道细菌及内毒素易位，进入肝脏后激活Toll样受体（Toll like receptor，TLR）及其他免疫途径，导致一系列炎性因子的产生，加重肝损伤；酒精还可增加变形杆菌和革兰氏阴性杆菌，并减少双歧杆菌数量，进而激活免疫系统，促进肝脏慢性炎症的发生。

在NAFLD的研究中，研究者发现小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)是NAFLD进展的关键因素。高脂肪饮食能使双歧杆菌、拟杆菌及乳杆菌的数量减少从而增加肠黏膜通透性及血浆内毒素水平；炎症介质还可以刺激促炎激酶，抑制胰岛素受体底物磷酸化，从而导致胰岛素抵抗。进一步促进或加重NAFLD向NASH的发生和发展。因此，肝病时肠道微生态失衡与肝损伤互为因果，形成恶性循环。

四、微生态制剂在肝病防治中的应用

近年来，调整肠道微生态的平衡已成为多种肝病综合治疗的一个不可缺少的方面。微生态调节剂主要包括活菌制剂及促活菌生长制剂。活菌制剂又称医学益生菌（medical probiotics），来源于宿主肠道的正常菌群，为对宿主有益的细菌，主要包括双歧杆菌（专性厌氧菌）、乳酸杆菌等，经口服或其他途径投入，旨在改善黏膜表面的微生物群或酶的平衡，或刺激机体特异性或非特异性免疫机制，提高机体定植抗力或免疫力。促活菌生长制剂包括需氧芽孢杆菌及促活菌生长的物质。

需氧芽孢杆菌通过消耗肠道内的氧，造就一种有利于专性厌氧菌生长的环境，而促进优势菌的生长；促活菌生长物质包括乳果糖、果寡糖、菊糖、海藻糖、壳聚糖等寡糖类物质，又称益生元（prebiotics）。除可选择性地促进有益菌（双歧、乳酸）的生长繁殖外，还可代谢为酸性产物如乳酸等有机酸，使结肠内pＨ值降低，抑制肠道有害细菌的生长；使小肠内水电解质滞留在肠腔，产生高渗效果，刺激肠蠕动引起缓泻，从而促进肠道内毒素及其他毒性物质的排出。乳果糖还可直接灭活肠道中内毒素、降低肠道pH值，已广范应用于肝性脑病的治疗。Xing等用双歧杆菌和乳酸杆菌预处理肝缺血再灌注大鼠，可以明显降低肠源性内毒素血症的水平并预防肝损伤的发生；选择性肠道脱污染也是调整肠道微生态的重要措施，有研究应用肠道不吸收抗生素利福昔明(rifaximin)，通过抑制肠道中产尿素酶及产氨细菌的生长，来防治肝性脑病的发生。

慢性肝病和肠道微生态失衡往往互为因果。对于慢性肝病的治疗除了重视基础肝病的治疗外，还应从肠道微生态角度出发，调整肠道微生态平衡。已有些研究提示通过调整肠道微生态治疗慢性肝病有一定疗效，但目前仍为重要的辅助治疗手段。如何规范使用、如何选择合适的剂量及疗程等仍值得进一步探讨。