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作者  北京大学人民医院  刘玉兰

药物性肝损伤（DILI）的发生与药物本身和（或）其代谢产物有关，部分病例亦可由于个体对药物的超敏所致。

DILI在临床上可表现为各种急、慢性肝病，可有发热、皮疹、关节痛和嗜酸粒细胞增高等非特异性全身表现。

由于免疫机制参与了DILI发生的全过程，DILI也可伴有自身抗体阳性，因而常需要与自身免疫性肝炎（AIH）相鉴别。

就预后而言，轻症DILI患者停用肝脏损伤药物后可自行恢复，但重症DILI患者可表现为肝功能衰竭而危及生命，需要及时加用保肝利胆药物，甚至需要人工肝支持、肝移植等手段治疗。

由于免疫激活、全身炎症反应参与了DILI的发生，糖皮质激素在重症DILI患者治疗中的使用和治疗作用，尤其是药物所致肝衰竭中的抢救作用得到了认可，但其应用时机以及用药策略尚存在一定争议。

肝脏损伤伴自身抗体阳性时激素的鉴别作用

当有用药史的个体存在肝脏功能异常和自身抗体阳性时，接诊医师必须考虑以下方面：AIH伴DILI、药物诱导的AIH（DIAIH）及免疫介导的DILI（表1）。

AIH伴DILI与DIAIH在发病年龄、性别、是否伴有黄疸、肝功能异常（肝脏酶学、凝血功能等）及免疫相关血清学指标（自身抗体类型及滴度、血清免疫球蛋白水平等）等方面均无显著差异，甚至部分患者的肝脏穿刺活检病理表现也很难鉴别AIH和DIAIH。

目前认为，糖皮质激素对AIH伴DILI、DIAIH和免疫介导的DILI均有治疗效果。

最重要的是，对于生化指标已完全缓解的患者，在激素撤药过程中病情是否发生反复已经成为鉴别AIH和其他情况的“唯一手段”。

中度DILI时糖皮质激素的应用

丙氨酸氨基转移酶/碱性磷酸酶（ALT/ALP）升高达到DILI诊断标准，且胆红素浓度≥2×正常值上限（ULN）或出现有症状的肝炎时即可诊断为中度DILI（表2）。

由于目前没有随机对照临床研究（RCT）证据，诊断为中度DILI之后应注意个体化治疗方案的制定，脱离致肝损害的用药、使用支持和保肝药物均为必要的基础治疗。部分学者认为，单就肝酶指标下降方面，糖皮质激素有较好的疗效，但可能因加重感染、影响内环境稳态或物质代谢等使中度DILI患者的长期预后受到影响。

目前的观点认为，DILI患者一旦出现黄疸和凝血功能异常，停止肝损药物接触和积极给予基础治疗后3~4天肝功能不能快速恢复，且临床上有皮疹、嗜酸粒细胞增多等超敏反应的证据时，足疗程的糖皮质激素治疗（泼尼松40~60mg，qd，用药1周后较快速减量、撤药）对缓解病情有益。

药物导致的肝功能衰竭中激素的应用

若患者ALT/ALP升高达到DILI诊断标准，胆红素浓度≥2×ULN，且同时出现以下情况之一：①国际标准化比率≥1.5；②存在腹水和（或）肝性脑病，病程 26周，且缺少肝硬化的证据；③由于DILI导致的其他器官衰竭，可诊断为重度DILI。   

关于糖皮质激素在药物导致的肝功能衰竭中的应用目前存在较大争议。

支持方认为，RCT研究证实，DILI所致重症肝炎在应用激素后治愈率、好转率及肝功能恢复的时间均优于不应用激素组，而在感染、消化道出血及肾功能衰竭治疗等方面均低于对照组。

不赞成方则认为，针对中老年肝衰竭患者的研究表明，糖皮质激素并未提高生存率，且消化道出血发生率高。同时，糖皮质激素的应用增加了乙肝病毒复制。

纵观在肝衰竭治疗中临床医生对于糖皮质激素应用的态度，已从过去的盲目推崇或一概排斥客观地转变为目前理性而有条件的接受。

2006年及2012年的肝衰竭指南（中国）指出，非病毒性肝衰竭（如AIH、酒精中毒等）是激素应用的适应证。其他原因所致的肝衰竭，如无消化道出血及感染等并发症，可酌情使用激素。

对于乙型肝炎患者，在联合抗病毒治疗的基础上，合理应用激素可抑制免疫反应、减少肝细胞坏死。但就激素应用的剂量和疗程，目前仍未能达成一致。

目前临床上激素用药通常选择早期应用静脉泼尼松40~60mg或氢化可的松200~300mg，qd，当胆红素下降至原来水平的一半后激素用量可减半。在密切观察病情变化的前提下，可逐渐过渡至小剂量口服用药并维持3个月或更长时间。

治疗过程中，应注意予患者生命支持、机体内环境稳态维持等基础治疗，并针对并发症给予积极控制。

总结

在针对DILI的治疗中，激素用的好是“良药”，用不好是“毒药”。只有明确诊断、选择好适应证、掌握好治疗时机，才能将糖皮质激素对疾病的积极治疗作用发挥至最好。