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在2014年天坛国际脑血管病会议脑血管病危险因素预防与控制论坛II上，上海交通大学医学院附属仁济医院李焰生教授从指南变迁与大家一起解读他汀在缺血性卒中预防中的地位。

一、高质量循证研究推动指南更新

高质量的RCT是循证医学最佳证据的主要来源。最佳证据是指来自有效的与临床相关的研究证据，可以来自于基础医学的研究，但特别指来自以病人为中心的临床研究。指南是循证医学中级别最高、对临床指导意义最大的证据。从我们国家2005年第一版的指南，2010年第二版的指南，以及国际上的一些指南，包括围绕他汀治疗缺血性卒中，就有几次的更新。

二、卒中二级预防他汀治疗的循证研究

目前认为缺血性卒中（非心源性）/TIA的病因、发病机制是相同的，仅仅是临床表现、持续时间长短不同。有些脑卒中患者有影像学损害但无临床表现，也有些病人有临床表现但影像学观察不到，当然也有病灶大、持续时间长的。所以症状持续长短不代表病灶大小，也不代表有无病灶。

国内外卒中指南的更新源于卒中二级预防里程碑式的研究——SPARCL研究，它是第一个，也是唯一针对卒中二级预防的他汀研究。SPARCL研究在所有的他汀治疗中间只针对没有冠状血管病史的卒中患者进行的二级预防试验。主要终点：卒中事件减少16%，卒中/TIA事件减少23%，主要冠脉事件降低35%。

? SPARCL卒中亚型分析显示，阿托伐他汀可一致性降低各缺血性卒中亚型的再发卒中风险。

? SPARCL LDL-C亚组分析显示，LDL-C降幅≥50%可进一步降低卒中风险；降至 1.8mmol/L，卒中再发风险显著降低28%。

? SPARCL颈动脉狭窄亚组显示，合并颈动脉狭窄的患者，阿托伐他汀治疗获益更多。

? SPARCL糖尿病亚组显示，阿托伐他汀更大幅降低卒中合并糖尿病患者心脑血管事件。

? SPARCL神经功能亚组显示，阿托伐他汀显著改善再发卒中的严重程度。

◎ 张茁：他汀对缺血性卒中的预防作用

◎ SPARCL研究及亚组分析汇总

三、他汀循证研究推动的卒中指南更新

SPARCL研究和亚组分析推动了多部卒中指南的更新。

? 基于SPARCL研究，2008年AHA/ASA指南不再依附于冠心病，所有动脉粥样硬化性卒中/TIA应积极他汀治疗。

? 基于SPARCL研究，2008ESO和2011ESC/EAS指南均强调，非心源性缺血性卒中推荐使用他汀。

? 基于SPARCL及亚组分析，2011AHA/ASA指南推荐对动脉粥样硬化性卒中患者强调强化他汀治疗。首次提出LDL-C降幅≥50%概念，对无已知CHD的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，为达到最佳疗效，合适的靶目标是LDL-C下降≥50%或LDL-C 70mg/dL（IIa，B）。对有动脉粥样硬化证据、LDL-C 100mg/dL、无已知CHD的缺血性卒中/TIA患者，推荐使用具有强化降脂作用的他汀（I，B）。

? 2011AHA/ASA指南和中国指南也强调他汀类药物在卒中一级预防中居重要地位。AHA/ASA一级预防指南指出，冠心病患者或高危患者如糖尿病，除治疗性生活方式的改变外，作为缺血性卒中的一级预防，需接受他汀类药物的治疗。中国一级预防指南提出，糖尿病伴心血管病患者、冠心病患者及高血压高危患者，无论血脂水平，应给予他汀类药物治疗；血脂异常患者改变生活方式后采用药物治疗。

2013年Meta分析再次证实他汀在防治脑血管病中的获益。该分析旨在评价不同他汀对主要脑血管事件的效应是否有差异。总体来说，与安慰剂对照相比，所有他汀在人群中都能获益。主要终点显示，他汀显著降低一级预防和二级预防人群的主要脑血管事件风险。

? 2013AHA/ASA急性缺血性卒中指南新推荐强调急性期继续他汀治疗显著改善预后。缺血性卒中发病时已服用他汀治疗的患者，在急性期继续他汀治疗是合理的。（IIa类推荐，B级证据）（新推荐）

? 2013他汀类药物治疗缺血性卒中/TIA专家共识强调他汀贯穿卒中患者全程。

一级预防  缺血性卒中/TIA的一级预防，应在生活方式改变的基础上参考NCEP ATP III原则，针对不同危险水平所对应的LDL-C目标值，个体化地分层启动他汀治疗。

急性期  在服用他汀类药物的过程中发生的缺血性卒中/TIA患者，卒中发生后应继续服用他汀治疗；卒中发生前未服用他汀的患者，卒中发生后建议早期启动他汀治疗。（部分建议不同2013AHA/ASA急性期缺血性卒中指南）

二级预防  对于有动脉粥样硬化证据的缺血性卒中/TIA，如果LDL-C水平≥2.6mmol/L，建议使用他汀治疗以减少卒中复发风险，将LDL-C降至 2.6mmol/L以下，为达到最佳疗效，合适的靶目标值为LDL-C下降≥50%或LDL-C水平 1.8mmol/L。（证据源于SPARCL研究）

? 2014年AHA/ASA卒中二级预防指南血脂推荐与2013年ACC/AHA血脂指南保持一致。

探讨2013-2014卒中和血脂新指南，除了以上共识外，还将动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA统一的纳入ASCVD范畴，并定义了不同强调的他汀治疗推荐。统一采用ASCVD名称，治疗目标为降低ASCVD风险。

◎ [TISC2014]董强：聚焦ASCVD，缺血性卒中二级预防药物治疗解读

四、他汀安全性评价

2013年我国《他汀类药物防治缺血性卒中/TIA发作专家共识》指出，他汀类药物在各类人群的临床应用已近20年，大量的证据表明长期使用他汀类药物总体上是安全的。然而，不同他汀的肌肉肾脏安全性具有异质性。第一个是关于肌肉的问题，我们最担心的是横纹肌溶解，横纹肌溶解在SPARCL研究中80mg与安慰剂治疗5年两组间无显著性差别。

第二，肝脏的安全性，2012年美国FDA指出，如果基线检查肝酶不高的话可以应用他汀治疗，而且不需要定期的复查肝功能。总体来说是安全的，当然如果是特殊病人，老年病人，有肝病潜质或者有多重用药或他汀剂量大，这时候有必要做一些随访。

第三，对于肾脏的安全性，我们不能小觑。2012年中国慢性肾脏病（CKD）调查显示，CKD已成为中国严重的公共卫生问题。平均每100个成年人中有10人存在CKD，其中只有1人知晓，9人浑然不知。所以CKD患者应根据指南合理的选择他汀治疗。

五、小结

? 高质量的RCT是循证医学最佳证据的主要来源，推动指南的更新。

? SPARCL研究作为卒中二级预防他汀领域唯一的大型RCT研究，推动了国内外卒中指南的更新，阿托伐他汀是目前唯一被证实减少缺血性卒中/TIA复发的他汀。

? 他汀的安全性：他汀治疗的肝脏安全性临床无需过多顾虑；阿托伐他汀具有充分的肌肉安全性证据；对于肾脏损伤患者，权威指南推荐尽可能使用经肾脏排泄少的他汀。

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