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尽管他汀类药物的心血管益处毋庸置疑，但这些药物潜在的致糖尿病风险已经引起了人们的担忧。这些风险在应用他汀类药物治疗的低心血管疾病风险人群中最为常见，即所谓的一级预防。在这种情况下，对于个体而言，他汀类药物治疗的绝对心血管获益就不及心血管疾病的高危人群，甚至可能被药物的不良反应（尤其是新出现的糖尿病）所抵消。

在近期The Lancet上，Ridker及其同事有一篇来自JUPITER（他汀类药物用于一级预防的合理性：瑞舒伐他汀干预效果的评价）试验的文章，这是一项经典的一级预防研究，该试验将受试者（血浆C反应蛋白 2 mg/L）随机分入瑞舒伐他汀20 mg 1次/d的治疗组和安慰剂组，在5年的随访时间中，瑞舒伐他汀组的糖尿病发生率（由医生报告）增高（HR 1.25，95%CI 1.05～1.49，P=0.01）。对具有至少一项主要糖尿病危险因素[代谢综合征、空腹血糖受损、体重指数 30 kg/m3或糖化血红蛋白A1c（HbA1c） 6%]的受试者给予瑞舒伐他汀治疗，初级终点（心肌梗死、卒中、因不稳定型心绞痛入院治疗、动脉血 运重建或心血管因素导致的死亡）减少了39%（P=0.000 1），静脉血栓栓塞减少了36%（P=0.08），总死亡率降低了17%（P=0.15），但糖尿病的发病率增加了28%（HR 1.28，95%CI1.07～1.54，P=0.01），同时HbA1c明显增高。在绝对风险中，共减少了134例血管事件或死亡，并出现了54例新发的糖尿病患者。对没有主要糖尿病危险因素的受试者给予瑞舒伐他汀治疗，初级终点减少了52%（P=0.000 1），静脉血栓栓塞减少了53%（P=0.05），总死亡率降低了22%（P=0.08），同时糖尿病的发病率并没有增加。在绝对风险中，共减少了86例 心血管事件或死亡，并没有增加糖尿病的发病率。在对发展为糖尿病的患者（n=486；瑞舒伐他汀组270例，安慰剂组216例，P=0.01）进行评价 时，发现瑞舒伐他汀相关的心血管风险的降低（HR 0.63，95%CI 0.25～1.60）与整体研究相一致（HR 0.56，95%CI 0.46～0.69）。

这些研究结果重申了他汀类药物在心血管疾病一级预防中的净价值，但直观上这些药物的致糖尿病作用在具有糖尿病危险因素的个体最高，包括C反应蛋白的增高。相比之下，在没有这些危险因素存在时，糖尿病的风险可以忽略。严格地讲，关于糖尿病发病率的结论是否可以普及到没有C反应蛋白升高（ 2 mg/L）的人群仍然是个问题，然而是，在具有糖尿病危险因素的受试者中，女性更多，性别差异在他汀类药物导致糖尿病的猜测中需要进一步考虑。与早期的普伐他汀试验相比，在瑞舒伐他汀的试验中并没有发现糖尿病的发生与年龄有关。

在临床实践中，他汀类药物引起肌病或关节痛比新发生的糖尿病收集到的信息更多。在JUPITER试验中，肌病和肌肉骨骼肌症状并没有明 显增加，这与应用中等剂量瑞舒伐他汀时一致。然而，临床试验并不一定要符合日常的临床实践。瑞舒伐他汀治疗的神经?认知方面的不良反应并没有被特殊报道，也没有严重的肝脏或肾脏不良事件发生。

他汀类药物治疗与新发生的糖尿病之间是否真的具有因果关系？临床试验的一致性、短期内的关联、剂量依赖性效应和看似合理的机制都是因果关系上的重要 争论点。尽管存在有说服力的数据支持生物学上的合理性，阐明他汀类药物在肝脏、骨骼肌、脂肪细胞、B细胞和线粒体水平的机制（可损伤胰岛素功能和糖的体内 平衡）需要进一步的努力[9]。不同种类他汀类药物引起糖尿病的差别也是考虑的重点。此外，长期应用他汀类药物是否会影响已经?确诊的糖尿病患者 血糖控制的问题，他汀类导致糖尿病是否会有大血管和微血管改变的后果。只有强有力的、长期的队列研究数据才可以解决这些问题。

一级预防指南和美国食品药品管理局（FDA）进行他汀类药物使用的糖尿病风险分层是否需要修订？针对他汀类药物在低心血管疾病危险因 素人群中的临床试验结果的大型和最近的荟萃分析表明，这些人群肿瘤或非心血管疾病死亡率并没有增加，其发生在接受他汀类药物治疗5年内绝对心血管事件风险 低于5%的个体，但医生是否应该参考血浆C反应蛋白水平并不清楚。尽管需要接受一级预防的患者人数确实很多，但应用低廉、非专利的他汀类药物可以平衡这种成本-效益。目前的分析表明，与新发的糖尿病患者相比，将没有糖尿病风险的患者作为目标人群可以提高心血管疾病预防的潜在净效益。在排除了 如家族性高胆固醇血症等特殊疾病后，在一级预防中建议应用低剂量的他汀类药物，尤其是当糖尿病风险增高的情况下。这可能是为何FDA警告具有主要糖尿病危险因素的患者（尤其是空腹血糖受损的患者）应该限制应用。尽管原?因很直观并且是基于新的证据，但仍然需要其他独立的试验数据来进一步强化FDA的推荐。

一级预防策略还包括可能导致糖尿病发生的其他的药物治疗。同时应用的药物，如β受体阻断剂、噻嗪类药物和烟酸，是否可增加他汀类药物的致糖尿病作用，同时，血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂和二甲双胍是否能够消除这种风险仍不明确。他汀类药物和其他药物的致糖尿病作用可能对于 易发生糖尿病的种族（如南亚人）尤为重要，这些内容需要进一步研究。

最后，其他研究数据结果表明，临床医生得到的关于心血管疾病的一级预防和二级预防主要信息是，所有接受他汀类药物治疗的具有主要糖尿病危险因素的人群，尤其是空腹血糖受损的患者，需要告知其风险，规律监测高血糖症，并建议减轻体重和进行规律的体育锻炼，从而尽量减少糖尿病的发生。

原文：Gerald F Watts, Esther M Ooi. Balancing the cardiometabolic benefits and risks of statins

来源：柳叶刀中文版  2014年1月刊