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【盘点】2018年11月1日Blood研究精选

发布时间:2018-11-04 16:00 类别:医学话题 标签: 来源:医学论坛网

        【1】CD44是系统性肥大细胞增多症的侵袭性受体可介导其侵袭性

        doi: https://doi.org/10.1182/-2018-02-833582

        Hermes受体--CD44,是一种多功能的黏附分子,对多种髓系恶性肿瘤的肿瘤干细胞的归巢和侵袭性发挥重要作用。尽管已有报道称肥大细胞(MC)会表达CD44,但目前对该受体在系统性肥大细胞增多症患者的肿瘤细胞中的调控和功能尚知之甚少。

        研究人员发现无痛性SM(ISM)、SM合并相关血液肿瘤、侵袭性SM和MC白血病(MCL)患者的克隆性CD34+/CD38-干细胞、CD34+/CD38+祖细胞和CD117++/CD34-MC均表达CD44。此外,研究人员所检测的所有人类MCL样细胞系(HMC-1、ROSA、MCPV-1)的胞质内和细胞表面均存在CD44。研究人员还发现肿瘤MC表达CD44依赖于RAS-MEK-和STAT5信号,可增加SM的侵袭性。与此相对应的,与ISM或皮肤肥大细胞增多症患者相比,晚期SM患者的血清可溶性CD44水平更高,与患者总体存活率和无进展存活期相关。进一步,研究人员采用严重的联合免疫缺陷(SCID)小鼠、HMC-1.2细胞和shRNA敲低CD44的细胞建立异种器官移植模型。shRNA介导敲低CD44可降低MC扩增和肿瘤形成,还可延长SCID小鼠的存活期。

        【2】将嵌合抗原受体引物T细胞不能完全解决前体B细胞ALL诱导的T细胞功能障碍

        doi: https://doi.org/10.1182/blood-2017-12-815548

        现已证实适应性移植患者来源的经修饰可表达嵌合抗原受体的T细胞(CART)可成功治疗复发性/难治性前体B细胞ALL患者,但反应和缓解持续时间需CART持续指数扩增。已知肿瘤会影响T细胞功能,但该点尚未在ALL患者和表达CAR的背景下进行研究。

        研究人员采用TCF3/PBX1和MLL-AF4来源的小鼠ALL模型,在体内评估进展期ALL对T细胞功能的影响。疫苗对TCF3/PBX1.3具有保护作用,但白血病注射后再接种无效果,提示ALL进展早期即诱导免疫抑制。

        白血病小鼠来源的T细胞抑制受体表达增加,包括PD1、Tim3和LAG3;当移植到TCR依赖性白血病清除小鼠模型时,适应性移植后,T细胞功能失调。虽然抑制受体的表达与TCR信号相关,但前体B细胞ALL诱导的抑制受体表达,至少部分是通过T细胞受体(TCR)非依赖性方式。

        【3】GATA6、CD137配体异常与皮肤T细胞淋巴瘤进展

        doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-04-845834

        CD137及其配体CD137L,分别在活化的T细胞和抗原提呈细胞上表达。近期研究表明CD137L和CD137在肿瘤细胞中异常表达,特别是某些血液恶性肿瘤,这些分子在肿瘤细胞上相互作用可促进肿瘤生长。

        研究人员对CD137L和CD137在皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)中的作用进行研究,以蕈样肉芽肿和Sezary综合征为代表。流式细胞术分析显示主要的Sezary细胞和CTCL细胞系(Hut78、MyLa、HH、SeAx和MJ)均异常表达CD137L。免疫组化也证实了CTCL肿瘤细胞表达CD137L。抗CD137L中和抗体可通过抑制AKT、ERK1/2、p38MAPK和JNK的磷酸化来抑制肿瘤细胞增殖、存活、CXCR4介导的迁移以及CRCL细胞系在活体内的生长。而且,抑制CD137L信号可降低抗凋亡蛋白、BCL-2和磷酸化障碍。研究人员还对调控CD137L表达的转录因子进行研究。鉴于GATA6被认为是多种CD137L遗传表达的肿瘤的致癌基因,研究人员在CTCL中检测GATA6的表达以及GATA6是否参与CD137L的表达。DNA低甲基化和组蛋白乙酰化可诱导CTCL细胞过表达GATA6。而且,染色体免疫共沉淀、荧光素酶报告基因和shRNA敲低试验都显示GATA6可直接上调CD137L的表达。抑制GATA6会导致CTCL细胞存活减少、活体内生长降低。

        【4】RAP1亚型在血小板生成和止血/血栓形成过程中的作用

        doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-03-838714

        RAP GTPases是细胞黏附的重要调控因子,作为信号分子,在血小板/巨核细胞系中大量表达。但是,缺乏主要亚型RAP1B的小鼠表现为部分血小板整合素激活缺陷,但血小板计数正常,提示在血小板中存在一条RAP1非依赖性的调节整合素激活的信号通路,RAP GTPases在巨核细胞生理过程中可有可无。

        为明确单个RAP亚型对血小板生成和血小板在机械损伤或血管渗漏部位激活的重要性,Lucia Stefanini等人条件性敲除巨核细胞系的Rap1a和(或)Rap1b(mKO)。RAP1a/b-mKO小鼠的大血小板明显减少,主要是由于巨核细胞生成血小板受损。在血小板中,两种RAP亚型的功能既有重复又各自具有特异性。仅敲除RAP1B可显著减少α颗粒分泌和细胞骨架RAC1的激活。两种亚型均可明显促进血栓素A2的产生和血小板整合素的内外激活。同时敲除RAP1A和RAP1B可明显降低血小板聚集、扩散和血凝块收缩。与此一致,Rap1a/b-mKO小鼠生理流动条件的的血栓形成被破坏,但Rap1a-mKO或Rap1b-mKO小鼠的则无类似情况。Rap1a/b-mKO小鼠在实验性血栓形成中具有很强的保护作用,在机械损伤后表现出严重的止血缺陷。此外,Rap1a/b-mKO血小板在发育和炎症部位出血期间阻止血-淋巴混合的能力与对照组没有差别。

        【5】LncRNA BGLT3调控胎儿γ球蛋白基因的表达

        doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-07-862003

        长链非编码RNAs(lncRNA)参与调控多种细胞生理过程,包括转录,受到越来越多的关注。鉴于lncRNAs具有高度细胞特异性,其可能参与调控不同细胞的独特转录谱,但其潜在机制尚未十分明确。

        BGLT3,由Aγ-球蛋白(HBG1)的下游序列编码的红系lncRNA,在红系细胞中与γ-球蛋白基因共转录。通过CRISPR/Case9敲除BGLT3发现其特异性调控γ-球蛋白基因。研究人员通过敲低或过表达RNA,以及抑制转录来区分转录本与基础序列的功能。BGLT3位点的转录对γ-球蛋白基因和BGLT3序列之间的循环至关重要。与此相反,BGLT3转录本对γ-球蛋白/BGLT3循环来说可有可无,但会与染色质上的调节复合物相结合。BGLT3位点的操作不影响γ-球蛋白基因与β-球蛋白位点控制区域(LCR)的远程循环互作。