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HBeAg(-)患者的治疗实践

发布时间:2014-05-14 20:26 类别:内科病例 标签:乙肝 来源:中国医学论坛报


乙肝病毒e抗原(HBeAg)(-)慢性乙型肝炎通常发生在乙型肝炎病毒(HBV)感染自然病程后期,即再活动期(或称为免疫逃逸期)。临床表现为HBeAg(-),乙肝病毒e抗体(HBeAb)(+),可检测到HBV DNA,丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续或反复异常,肝组织学表现为炎症坏死和肝纤维化。

HBeAg(-)慢性乙型肝炎患者的年龄常常高于HBeAg(+)者,其疾病进展风险较后者更大。目前认为,HBeAg(-)慢性乙型肝炎的分子基础是病毒DNA前C区和(或)BCP区变异,从而影响HBeAg的产生。

【病例摘要】

【一般资料】

患者,女,35岁。15年前体检时发现HBsAg(+),HBeAg(+),HBV DNA(不详),ALT、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)均正常,当时未进行任何治疗。期间患者不定期复查,近2年来,ALT、AST反复波动升高。于我院检查发现,HBsAg(+)、HBeAg(-)、HBV DNA 4.47×107 copies/ml、ALT 126 U/L,血常规和甲状腺功能检查均正常,抗核抗体(-),被诊断为“HBeAg(-)CHB”.治疗选择PEG-IFN 180 μg/w皮下注射48周方案,同时在治疗过程中,遵循RGT原则指导治疗。患者治疗随访期间各指标变化如图和表所示。

当治疗到24周时,HBsAg定量已下降到131 IU/ml,下降幅度超过1 logIU/ml,同时HBV DNA也下降到最低检测限以下,根据RGT原则,继续治疗至48周。治疗结束时,患者获得了HBsAg清除。停药随访36周后,患者进一步获得了HBsAg血清学转换,产生了HBsAb.

【点评】

通过该病例的治疗经过,给临床医生一个提示,对HBeAg阴性的CHB,我们通过PEG-IFN治疗48周,完全可获得持久的免疫控制,甚至最终获得HBsAg消失。在治疗过程中,通过RGT原则指导是关键,而在RGT中通过24周HBsAg定量水平的变化来预测预后更是关键。

1 HBeAg(-)CHB抗病毒治疗现状

目前,HBeAg(-)慢性乙型肝炎(CHB)的抗病毒治疗仍然是一个难点,主要的治疗药物仍然是干扰素和核苷(酸)类似物。

核苷(酸)类似物的HBV DNA应答率较高,但患者停药后将面临高的复发风险,即使患者是在达到我国肝病指南的停药标准后停药,其复发率仍可高达80%——90%以上。在长期核苷(酸)类似物治疗过程中,患者依从性下降,且真正能够获得乙肝病毒表面抗原(HBsAg)清除,甚至产生乙肝病毒表面抗体(HBsAb)的患者比例很低。此外,核苷(酸)类似物长期使用的安全性尚不清楚。

干扰素不仅具有抗病毒作用,同时还具有免疫调节作用,其能通过多种机制增强患者免疫,实现对病毒的免疫控制,如干扰素可促进抗原递呈细胞的分化、成熟,增强其抗原递呈的能力,即摄取、处理、递呈抗原给T细胞,并有效地刺激T细胞的分化和成熟,促进T细胞对感染细胞的破坏。干扰素治疗的不良反应虽然较大,但其治疗疗程相对较短,为有限疗程。更重要的是,经干扰素治疗患者可获得更持久的免疫控制以及更高的HBsAg清除率或血清学转换率。

对于HBeAg(-)CHB患者,2012年的《欧洲肝病指南》指出,使其抗病毒治疗达到停药标准的唯一机会是目前推荐使用的48周聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)治疗。然而,如何使HBeAg(-)CHB患者获得持久免疫控制,达到抗病毒治疗的停药标准,且停药后不复发仍是当前临床实践中的重点和难点。

【 RGT策略可改善疗效】

在临床治疗过程中,不同患者的应答反应有差异。因此,应该采取何种策略针对患者具体情况进行个体化调整,继续治疗还是改变治疗方案?这是广大临床医生所面临的现实问题。根据2012版《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》,干扰素治疗期间,HBsAg定量检测可预测持久免疫控制,这一结论已积累了充足的循证医学证据。以HBsAg定量水平为基础的治疗应答指导治疗(RGT)策略可指导PEG-IFN治疗方案的调整,从而使得疗效提高。

HBeAg(-)CHB患者RGT原则为干扰素治疗24周时,如HBsAg定量水平下降>1 logIU/ml,继续治疗至48周。治疗48周时,HBsAg定量水平<10 IU/ml且持续下降者可延长治疗至72周或更长,争取实现HBsAg清除;治疗48周时,HBsAg定量水平>10 IU/ml,但仍持续稳定下降的患者也可延长治疗至72周或更长,以降低停药后病毒学复发危险。

【 HBsAg定量水平或为IFN治疗有效预测因素】

监测血清HBV DNA水平在HBeAg(+)CHB患者的抗病毒治疗中扮演重要角色,然而基线血清HBV DNA水平并非HBeAg(-)CHB患者对PEG-IFN治疗持续生化学应答和血清学应答的有效预测因素。

最早一项来自法国的关于48例HBeAg(-)CHB患者接受PEG-IFNα-2a治疗的小规模临床研究证实,治疗期间获得病毒抑制效果,但停药后复发的患者,其病毒学指标动态变化与治疗后获得持续病毒学应答(SVR)者几乎相同。然而,治疗期间患者HBsAg水平的变化却是SVR的有效预测因素。该研究结果显示治疗12周,患者HBsAg下降>0.5 logIU/ml对SVR的阳性预测值为97%;治疗24周,HBsAg下降>1 logIU/ml对SVR的阳性预测值是92%.此后,血清HBsAg水平被用于预测SVR.

另一项研究则显示,患者血清HBsAg绝对值的变化是更好的治疗应答预测因素。HBeAg(-)CHB患者采用PEG-IFN单药或联合拉米夫定(LAM)治疗12周后,HBsAg水平<1500 IU/ml者在治疗结束后4年时的HBsAg清除率可达37%,而HBsAg水平>1500 IU/ml者,治疗结束后4年时的HBsAg清除率仅为4%.

此外尚有研究表明,IFN治疗24周,HBsAg水平较基线值下降>10%的患者,在停止治疗1年和5年后的SVR分别为43.3%和35.8%,而HBsAg水平下降<10%者SVR均为13.3%.

最近一项研究也显示,IFN治疗24周HBsAg水平较基线下降1 logIU/ml的患者,可预测其经48周IFN治疗将获得更高的SVR.HBeAg(-)CHB患者应用IFN治疗24周,HBsAg水平下降>1 logIU/ml者停药24周时,SVR高达92%;HBsAg定量下降≥10%者停药5年HBsAg清除率为22%,其中,治疗24周HBsAg定量下降≥10%的中国亚组患者,停药24周HBV DNA≤10000 copies/ml的比例高达70%.

【影响疗效的其他因素】

当然,HBeAg(-)CHB患者在遵循RGT的原则进行干扰素治疗的过程中,仍须考虑一些其他因素,如HBV不同基因型感染的患者,预测其持久免疫控制的HBsAg绝对值不同;患者白介素(IL)-28 单核苷酸多态性(SNP )的差异也可影响其经干扰素治疗是否能获得持久免疫控制;对于治疗早期HBsAg应答良好而后续治疗中HBsAg水平无明显下降者,是否需要延长治疗,或联合核苷(酸)类似物治疗及开始联合治疗的时间点等问题,均是值得进一步的临床研究。我们期望在将来的临床研究中可进一步结合以上因素,优选患者进行治疗,以达到最佳临床疗效。

病例来源:中国医学论坛报