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病例分享:原研ADV与仿制药治疗慢乙肝

发布时间:2014-05-14 20:25 类别:内科病例 标签:慢性乙型肝炎 来源:医脉通


由于CHB是各种胃病发生的高风险人群,国内外研究显示,几乎所有慢性肝病患者均存在胃动力障碍,胃黏膜病变发生率高达93.33%。这些患者广泛使用抑酸剂和胃动力药物(使药物提前进入小肠)治疗,使药物溶出环境的pH值升高。因此,临床医生需特别关注这类患者,治疗时需要考虑药物在不同pH值下的溶出度,选择溶出度良好的药物。

【一般资料】

患者男性,45岁。

【病史】

发现乙型肝炎(乙肝)病毒表面抗原(HBsAg)阳性10余年。2006年首次来我院就诊,因肝功能正常未进行抗病毒治疗。2006-2010年每年检查一次肝功能,肝功能均正常,一直服用护肝中药治疗。2010年6月因天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)偏高开始服用肝利欣胶囊和胸腺肽治疗。2011年3月患者因乏力、尿黄加重,再次来我院就诊。

【查体】

体格检查未见明显阳性体征,HBsAg(+),乙肝病毒e抗原(HBeAg)(-),乙肝病毒核心抗体(HBcAb)(+),HBVDNA3.2×108copies/ml,ALT228U/L,AST146U/L,总胆红素:41.9μmol/L。抗HCV阴性,腹部B超未见明显异常。患者由于患有浅表性胃窦炎,服用奥美拉唑。

临床诊断HBeAg阴性慢性乙型肝炎(CHB)伴浅表性胃窦炎。

【分析】

该患者初始选用哪种治疗方案?该患者的基线HBVDNA3.2×108copies/ml,属于高病毒载量人群。对于基线病毒载量高的患者,多项研究结果显示,即使使用恩替卡韦(ETV),单药治疗的疗效仍不够满意。因此,联合治疗可能是更好选择。中国指南也明确指出,对于高病毒载量CHB患者,宜选用强效低耐药的药物,或尽早采用无交叉耐药位点的核苷(酸)类药物联合治疗。

治疗方案和治疗结果考虑到患者的经济承受能力,初始选择拉米夫定(贺普丁)联合国产阿德福韦酯(ADV)胶囊治疗。抗病毒治疗1年,HBVDNA持续下降,9个月后HBVDNA降至4.5×104copies/ml,但12个月后出现反跳,HBVDNA上升至8.1×104copies/ml,但未检测到耐药。

该患者如何进一步调整治疗方案?患者由于伴胃病,长期服用抑酸剂奥美拉唑治疗,使胃酸pH值升高,可降低国产ADV的溶出度,从而可能影响药物的疗效。经考虑并经患者同意,换用原研ADV联合拉米夫定治疗。

联合原研ADV治疗的疗效

经拉米夫定联合原研ADV治疗3个月后,HBVDNA下降至3.8×103copies/ml。6个月后获得HBVDNA阴转,目前仍在治疗,维持持续病毒学应答。

【治疗体会及讨论】

阿德福韦酯系多晶型药物,目前国产ADV均属于Ⅴ(E)晶型,溶出度试验和稳定性试验显示,国产ADV在pH值升高时的溶出效率下降,且稳定性也较差。患者开始国产ADV联合拉米夫定治疗12个月后一直未能转阴,当时考虑到疗效欠佳,有可能发生了基因型耐药。但经耐药检测无异常,考虑系药物作用力度不够,当时考虑了两个方案:①换用ETV等强效药物;②国产ADV胶囊改为原研ADV继续治疗尝试。为了后续治疗方案更有选择性,初步先建议换用原研ADV。后续24周后即取得疗效,且长期疗效稳定。提示原研ADV的疗效可能优于国产ADV。后得知患者有浅表性胃炎,一直在服用抑酸剂,考虑到已有研究证实,不同ADV在不同的pH环境中溶出度不同,提示在伴有胃病的患者中,原研ADV的疗效优于国产ADV制剂。

这是一个同酯不同质应用的成功案例。ADV存在多晶型现象,药物晶型是影响药物理化性质的重要因素。原研ADV作为原研药物,属于I晶型,其晶型拥有国家专利,在溶出度和稳定性方面已被证明优于国产ADV制剂。因此在胃酸异常和潮热环境中使用具有优势。

国外研究显示,服用抑酸剂患者的胃液pH值为5.0-8.0,较正常人高1-2。国内学者孙建军等对不同pH值下原研ADV与国产ADV的溶出度比较的研究结果显示,原研ADV在不同pH下的溶出度几乎不受影响,但国产ADV片剂和胶囊的溶出度在pH升高时显著降低。药物溶出度下降会影响药物的生物利用度,从而最终影响药物疗效。该病例初始用国产ADV胶囊和拉米夫定联合治疗,HBVDNA持续阳性,此后将国产ADV胶囊换成原研ADV,治疗24周后取得良好疗效,提示在伴有胃病的患者中,原研ADV的疗效优于国产ADV制剂。

病例来源:医脉通