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该患者有经活检证实、含有K-RAS癌基因突变的转移性黏液性BAC。在讨论治疗选择之前，有必要评价肿瘤组织学和突变状态。2008年，在国际肺癌研究协会(IASLC)、美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)的支持下，一个国际多学科肺癌专家组修订了肺腺癌的子分类，结果黏液性BAC被重命名为浸润性黏液腺癌。有趣的是，一些回顾性研究显示，K-RAS突变在黏液腺癌中更常见。K-RAS基因编码一种三磷酸鸟苷(GTP)酶，后者在细胞增殖、存活和分化中发挥关键作用，并且参与多种癌症的发生。北美肺腺癌患者约25%存在K-RAS突变，而在亚洲患者中则少见得多。与从不吸烟者相比，K-RAS突变在以前/目前吸烟者的肿瘤中更常见，而在肺鳞状细胞癌中较少见。

在本例患者的肿瘤中检测出K-RAS突变对于治疗决策具有重要意义。该患者曾接受厄洛替尼作为转移癌的一线治疗。这种做法是有争议的，因为有多项研究显示，K-RAS突变是患者对EGFR TKI(厄洛替尼和吉非替尼)产生影像学应答的负性预测因素。目前尚无一种直接抗K-RAS治疗被证明对肺癌有效。Salirasib可通过阻断膜结合而预防RAS活化，近期在一项针对K-RAS突变晚期肺腺癌患者的Ⅱ期研究中接受了评估，结果无1例患者产生影像学部分应答。还有一些正在进行中的临床试验，试图评估针对其他通路的靶向药物对这类肺癌患者的疗效，包括热休克蛋白90(HSP-90)抑制剂单药或联合哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂(NCT01427946)和K-ras介导活化细胞外调节(MEK)抑制剂(NCT01362296, NCT01395758)。

目前，对于浸润性黏液腺癌(黏液性BAC)的标准一线治疗与所有其他非鳞状细胞性NSCLC的治疗相似，包含4~6个周期的以铂类为基础的doublet化疗。在可以使用贝伐珠单抗的患者中，应考虑卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗或卡铂+培美曲塞+贝伐珠单抗。值得一提的是，这两种方案都包含化疗4个周期之后的贝伐珠单抗单药或联合培美曲塞维持治疗。这种维持治疗应持续至疾病进展或毒性不可接受。然而，一项非预设的回顾性分析显示，卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗方案与老年(＞70岁)患者毒性增加有关，却并不能明显改善总生存率。当然，患者的年龄和体能状态是启动任何治疗之前都必须考虑的。

尽管鉴于多项研究显示K-RAS突变预示对EGFR TKI无影像学应答，我们可能不愿考虑将厄洛替尼作为该患者的一线治疗，但基于与安慰剂相比可使生存期延长2个月，该药已被FDA批准用于非选择性NSCLC患者的二线/三线治疗。

综上所述，根据年龄和体能状态，我们考虑对这例有K-RAS突变的转移性浸润性黏液腺癌(黏液性BAC)患者采取以铂类为基础的doublet化疗，或者让他参加针对具有这一分子特征的患者群的临床试验。这一病例表明，肿瘤样本组织学检查可以为我们了解潜在肿瘤突变状态提供线索，且凸显了NSCLC分子学检查的重要性。此外，这一病例也显示出，了解肺癌的分子学发生机制有助于制定治疗策略。

这一病例阐释了转移性肺腺癌治疗中的多个重要问题。BAC是腺癌的一种亚型，具有一些独特性，包括：分化良好的细胞学，沿肺泡壁的胚层生长模式，以及表现为多灶性肺部病变的倾向。它曾被分为黏液型、非黏液型和混合型。目前，临床医生仍在使用BAC这一术语来描述具有BAC成分的非浸润性“单纯”型和混合型腺癌。然而，IASLC、ATS和ERS于2011年提出了新的腺癌分类，建议停用BAC这一说法，以前所谓的“单纯”BAC将被称为“原位”腺癌(AIS)。AIS是指无任何浸润成分的局限性小病变(＜3 cm)，相应的5年生存率为100%。假如标本中包含任何浸润成分，例如基质、胸膜或淋巴血管浸润，就应当称之为浸润性腺癌。不过为了便于讨论这一病例，我们还是沿用“BAC”这一名称。

晚期或转移性“BAC”的治疗范式通常是肺腺癌治疗的镜像，原因在于其个性化的分子学和组织学特征。理想情况下，应当在启动针对晚期疾病的治疗之前评估是否存在EGFR突变，并在有条件进行快速分子学检测、靶向治疗和临床试验的情况下检测K-RAS突变状态或间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合癌基因。

值得一提的是，EGFR突变状态在BAC中的特异性更高。曾有学者对连续86例患者进行了检测，结果发现26%的患者存在这一突变。有趣的是，所有的EGFR突变都存在于非黏液性BAC患者中(22/69)，而黏液性BAC患者无一携带该突变(0/17)。其他综述也支持这一结果。有3项Ⅱ期研究评估了EGFR TKI一线治疗用于晚期BAC患者的疗效，结果应答率介于13%~22%。女性、从不吸烟者、发生皮疹者、非黏液性亚型者和K-RAS野生型肿瘤的应答率较高。

众所周知，EGFR突变的存在与肿瘤对EGFR TKI的敏感性高度相关，而另一方面，越来越多的证据显示K-RAS突变与TKI原发耐药相关。关于K-RAS突变肺癌对以铂类为基础的化疗的敏感性，现有证据并不一致。近期美国临床肿瘤学会(ASCO)发布了对4项大规模辅助化疗研究数据的汇总分析结果，表明与K-RAS野生型患者相比，化疗在更普遍的密码子12突变亚型中的疗效几乎没有变化。

对于本例患者，假设他相对健康且愿意探讨治疗选择，那么就应当讨论以铂类为基础的doublet化疗。过去BAC曾被一些人认为具有化疗抗性，然而多数临床试验显示其应答率与肺腺癌患者相似。2项采用紫杉醇的前瞻性Ⅱ期临床试验显示，客观应答率为54%。尚无前瞻性临床试验评估当前化疗对于BAC患者的作用。或许可以借鉴包含BAC亚型患者的NSCLC试验的数据。

仅凭年龄并不足以放弃doublet化疗，但前提是患者具有良好的体能状态且没有妨碍化疗的合并疾病。化疗选项包括顺铂或卡铂+培美曲塞、紫杉醇、吉西他滨、多西他赛或长春瑞滨。我们个人倾向于对年龄＞70岁的患者采用以卡铂为基础的化疗，原因是其毒性更轻。鉴于有数据显示培美曲塞对非鳞状细胞性肺癌的疗效更佳，可将其作为优选药物。假如他不太符合条件，从上述药物中选择一种进行单药化疗也是合理的。

还可考虑在化疗基础上加用一种靶向药物。该患者的初始肿瘤为EGFR表达1+，尽管这是EGFF TKI应答率的不佳预测因素，但符合使用西妥昔单抗(一种EGFR单克隆抗体)的标准。ErbituXD治疗肺癌(FLEX)试验中的一线治疗结果显示，对有一定程度EGFR表达的患者在顺铂+长春瑞滨基础上加用西妥昔单抗可带来一些益处。假如他没有贝伐珠单抗禁忌证，那么在紫杉醇+卡铂基础上加用贝伐珠单抗也是一个选择，因为E4599试验表明这一联合治疗具有生存优势。但对70岁以上患者采取这一联合治疗方案必须谨慎，因为毒性会增加。

综上所述，这是一名年龄75岁、有“BAC”病史、在初步切除后复发、已转移并出现骨骼病灶症状、肺内病灶已发生进展的男性患者。由于已出现症状，他现在可能比以前更愿意接受化疗了。不论化疗方案是什么，他都应当接受最佳支持治疗，包括镇痛和对症治疗，以及痛性骨骼病变放疗。我们认为，适用于任何非鳞状细胞性转移性NSCLC并且根据他的体能状态、其他健康问题及倾向性进行了调整的标准化疗方案，将能够使他获益。K-RAS突变状态在某种肿瘤中以及在不同肿瘤中的作用，仍然是一个热门的研究话题；目前尚无充分证据支持基于K-RAS突变状态否定以铂类为基础的化疗的做法。

病例来源：爱爱医